达·芬奇第二次回到故乡，无疑是佛罗伦萨市民们一件值得自豪的事情。“圣安娜”展出时的空前盛况，人们还记忆犹新。他们现在更希望大艺术家达·芬奇能在自己的故乡留下一些具有纪念性的作品，借以装饰佛罗伦萨，也会给故乡带来光荣。
于是，佛罗伦萨元老院委托达·芬奇，在市佛基奥宫“五百人”会议厅画一幅可资纪念的战役图。他们指定达·芬奇画“安加利之战”。后来，当米开朗琪罗完成了他在美术史上具有纪念碑意义的雕塑作品“大卫”之时，元老院又别出心裁地聘请他在达·芬奇壁画的对面墙壁上画“卡西那之战”。
安加利之战发生于1440年，是佛罗伦萨贵族与伦巴底贵族之间进行的战争。战争的结果是佛罗伦萨人胜利，伦巴底人被打败了。卡西那之战发生于1364年，是佛罗伦萨人与比萨人的战争。结果是佛罗伦萨人取得胜利。两位艺术巨匠在故乡对相同题材展开壁画竞赛，被载入美术史册，成为千古佳话。达·芬奇经过长时间的构思和无数的准备草图后，决定描绘战争最紧张，也是最残酷的时刻——争夺军旗的战斗场面。画面中心是四个骑士为争夺一面军旗而厮杀。长旗杆已经折断，旗面也被撕破，但仍在一断杆尖头招展。五只手都抓住旗杆拼命抢夺。另一些手则挥舞刀剑，在空中相砍。马上的骑士张着大口，脸孔像他们的黄铜胸甲上的神话怪物嘴脸一样凶狠残暴地直立起来，前脚缠绕一起，眼睛发出怒火，张牙舞爪如同凶兽一样互相撕咬。马蹄下的血泊里，一个人揪着另一个人的头发，把他的脑袋往地上死命地砸。达·芬奇在这里表现的是“最野蛮最愚蠢行为”的战争，揭露了战争中人的“兽性的疯狂”。画面上处于殊死搏斗中扭曲在一起的人体，彼此撕咬惊恐狂怒的战马，刀光剑影中的撕烂的军旗和折断的旗杆，以及由于撕厮而变形的人物脸孔，鲜明而生动地表现了这一主题，令人惊心动魄，具有非常的感染力。米开朗琪罗急急忙忙在会议厅里面画那幅《卡西那之战》，如同发疯一般，为了赶上他的敌手。这对于他来说，并不是困难的。
他从那次与比萨人作战中选了一段故事。佛罗伦萨兵士，夏季某日在亚诺河洗浴，忽闻警报：敌人攻来了，兵士们急忙泅向岸边，从水里上来，——他们的疲倦身体刚下水去凉爽一下，急又急忙地提起了汗水淋漓和尘埃布满的衣服，披起了给太阳晒热的铜制的甲胄。
可见与达·芬奇相反，米开朗琪罗没有描绘最激烈的战争时刻。并非把战争画做无意义的互相残杀，画做“一切蠢事之中最兽性的”，而是描绘了战斗即将开始的时刻。画面上被描绘的是亚诺河上洗澡的士兵，突然听到军营中战斗的号角，他们从水中跑出来，急急忙忙穿衣准备应战，有的在岸上伸手拽水中的人，有的拼命往岸上爬。穿衣甲的，拿武器的，还有赤身裸体赶忙去应战的，各种各样的动作、姿态和表情，表明了一种紧张、匆忙然而是振奋、高涨的士气。同时，米开朗琪罗在画中运用雄健、强壮的男性裸体，表现了豪迈慷慨的英雄主义气概。他在这里显示了一种强烈的英雄主义的主题。
达·芬奇和米开朗琪罗的草图公布之时的热烈场面，是可想而知的。这种比赛，佛罗伦萨人很留心地看着，好像群众有一场罕见的把戏时那般留心。但因与政治无关的一切事情，佛罗伦萨人都觉得平淡而无味，如同一盘菜当中没有放入香料和盐一样。所以他们急忙宣布：米开朗琪罗是代表共和国反对梅狄奇家族的，达·芬奇则是代表梅狄奇家族反对共和国的。于是这个斗争就为大家所能了解，而具有新的力量了。斗争到大街和广场上来，现在连那些对于艺术毫无兴趣的人也来参战。达·芬奇和米开朗琪罗的作品，成了敌对双方的战旗。
斗争发展下去，竟至于有人夜里拿石头去投掷“大卫像”。没有一个人知道是谁投掷的。贵族说是平民做的，平民领袖说是贵族做的，当地艺术家们说是新迁在佛罗伦萨开设工场的佩鲁基诺那些徒弟做的。但邦那罗倜则在大执政的面前说：“拿石头投掷他的大卫像的那些流氓，一定是达·芬奇收买来的。”好多人相信他的，或至少装作相信他的话。
达·芬奇为想保存这幅《安加利之战》，仍然使用他认为比较可靠的特别的“油色”。工作完成一半时，他便在画前用盆燃起一把大火，试图让颜色更快地融入石灰之内。但是很快他就发现，热力只能及于图画下面部分，上面热力达不到的部分，漆和颜色并没有干。所以，甚至在壁画还没有完成之时，画面就开始坏了，现在所见到的，只是鲁本斯（1577-1640）的摹本以及达·芬奇为草图而准备的一些素描。因而只能见到其大致的面貌。
在绘制《安加利之战》的同时，达·芬奇又在为另一个贵妇人画肖像，这就是后来在西方美术史上千古独步的不朽之作《蒙娜丽莎》。蒙娜丽莎据考是那波里芙，生于1479年，她的父亲本是一个有钱的贵族，但在1495年法国人入侵时破产了。达·芬奇给她画像时，她已是佛罗伦萨银行家和皮商人佛朗切斯柯·载尔·佐贡多的第三个妻子。1481年佐贡多先生娶过马里奥托·鲁色莱伊的女儿嘉美拉为妻，但结婚两年之后嘉美拉就死了。以后他又娶了托马莎·维兰妮，不久又断弦了。第三次才娶了蒙娜丽莎小姐。
达·芬奇为蒙娜丽莎画肖像时，艺术家已过了50岁，丽莎夫人的丈夫才45岁。佐贡多是一个谨慎和干练，不很坏，也不很好的人，致力于他的职务和田产。不久就做了首长。他把他年轻的美妻视为他家屋里的一件最适宜的装饰品，对蒙娜丽莎当然恩宠异常。但他懂得蒙娜丽莎夫人的美丽还不如他懂得西西利新种牛的优点或粗羊皮关税税率那般清楚哩。人家说，她并非为了爱嫁给他的，而是屈从父命。她的第一个追求者，自愿地在战场上战死了。又有人传说——也许是谣言——还有好多热烈的顽强的但都无望的追求她的人。但那些恶毒的口舌——在佛罗伦萨是不少的——对丽莎夫人都无坏话可说。她是恬静的、谦逊的、虔诚的，严谨遵守教会一切规则，施恩于穷人。会持家，忠实于她的丈夫，慈爱于她的丈夫的前妻留下的一个12岁女儿狄安诺拉。达·芬奇对蒙娜丽莎夫人的肖像倾注了他最大的才能和热情。他在他的画室的院子中间设置了喷泉。泉水落在半球形的玻璃上，发出轻微的音乐。喷泉周围他栽上了丽莎夫人喜爱的花。他还请来宫廷乐师、歌唱家、说书者、诗人和滑稽演员为蒙娜丽莎表演。一方面是供她消遣，免得画像时她感到单调、无聊，另一方面他是趁机观察，音乐、故事和滑稽话在她心里引起的情感和思想活动，是怎样表现在她脸上，以便于他能够从容地捕捉表现在蒙娜丽莎脸上的内在情感。
达·芬奇在他的《画论》中写道：“要画肖像。你必须有个特别设备的画室：一个长方形的院子，10米宽，20米长，墙壁刷成黑色，突出的屋檐盖住一部分，还有一个遮阳布篷可以随需要而舒卷的。黄昏时候，或浮云多雾的天气底下，才卷起布篷画画。此时的光是最美满的。”