第二章 (4)
正常的骨髓造血，是造血干细胞在适当的造血微环境中增殖、分化、成熟为各系血细胞，并释放入外周血。造血细胞增殖分化过程中，受多种因素，包括细胞相互作用，造血生长因子乃至抑制因子等的调节。造血细胞、微环境和（或）调节因素失常，均可导致造血功能衰竭。目前关于再生障碍性贫血的发病机制，三大学说已流行多年，即造血干/祖细胞异常（种子学说）、造血诱导微环境异常（土壤学说）和免疫异常（虫子学说）。
近年来，随着再生障碍性贫血的基础和临床研究取得了一些新的进展，目前的主流认识是获得性再生障碍性贫血是一种自身免疫性疾病，免疫异常的特点是T细胞异常活化，作为效应细胞对靶细胞/组织-骨髓造血干/祖细胞造成免疫损伤，导致骨髓衰竭。
依据再生障碍性贫血发病急缓、病情轻重及骨髓受损程度等情况，临床分为急性再生障碍性贫血、慢性再生障碍性贫血，依其发病分为先天性再生障碍性贫血、后天获得性再生障碍性贫血，其中获得性再生障碍性贫血依其有无病因而分为原发性再生障碍性贫血和继发性再生障碍性贫血。国内发病率为7.4/10万，其中慢性再生障碍性贫血为6.0/10万，急性再生障碍性贫血为1.4/10万。
41．再生障碍性贫血的表现和治疗
急性再生障碍性贫血又称重型再生障碍性贫血Ⅰ型，潜伏期短，来势凶猛，最易出现感染，高热不退及严重出血。感染好发于口腔、肛门等部位，如牙齿肿痛﹑舌烂﹑耳肿痛﹑鼻内肿痛、口内血泡﹑黏膜炎症、肛周脓肿等。各种血细胞急剧下降，死亡率较高。但是，病情来势虽猛，一旦控制，恢复较快。
慢性再生障碍性贫血起病较缓，以贫血为主要表现，感染及出血表现不重，较易控制，死亡率低，但在感染、免疫力减低时容易导致病情反复，外周血象各系细胞下降。慢性再生障碍性贫血发展到严重阶段，临床表现及血象各项指标类似于急性再生障碍性贫血时，也称为重型再生障碍性贫血Ⅱ型。
再生障碍性贫血的治疗除常规的支持治疗（纠正贫血、防治出血和感染等对症处理）外，应按再生障碍性贫血的类型制定治疗方案，非重型再生障碍性贫血和重型再生障碍性贫血的治疗原则和预后都有显著的差别。
以往对非重型再生障碍性贫血多采用单纯雄激素治疗，雄激素为治疗慢性再生障碍性贫血的首选及主要药物。其作用机制为刺激红细胞生成素的生成，加强造血细胞对促红素的反应性，并能刺激多能造血干细胞的增殖和分化，对粒单系祖细胞及巨核系祖细胞也有作用。常用制剂如司坦唑醇（康力龙）、十一酸睾酮。总疗效约为50%，6个月时评估疗效，疗程宜长。目前常采用雄激素和环孢素联合治疗，一般耐受良好，疗效60%～70%。应注意，两药合用增加对肝的毒性，一般在3～4个月时评估疗效，常见疗程＞1年。环孢素耐药也是一个问题，剂量宜逐渐减少，如遇耐药者，可以最小剂量环孢素长期维持，输血依赖性非重型患者，是否用抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白治疗仍未达成一致意见，应根据治疗的效益/风险比加以衡量。造血细胞因子在非重型再生障碍性贫血的治疗中不占重要地位，不但价格昂贵，且无持久效果，一般情况下不予采用。
对于重型再生障碍性贫血应采取积极有效的治疗措施，否则死亡率极高，预后凶险，其治疗措施主要是异基因造血干细胞移植和免疫抑制治疗。
造血干细胞移植适用于年龄低于40岁，有相合同胞供者的患者。计划行造血干细胞移植者，尽量不用免疫抑制剂治疗，避免输血，以免影响治疗效果。移植术后移植物抗宿主病的发生率为25%～40%，是影响治疗效果和患者生活质量的最大问题。
对于不适合造血干细胞移植的重型再生障碍性贫血患者，可应用免疫抑制治疗，有时输血依赖性非重型再生障碍性贫血也可考虑联合免疫抑制治疗。常用的免疫抑制剂包括环孢素A、抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白。单药各自有效率为50%左右，两者联合可使有效率提高到70%～80%。重型再生障碍性贫血6个月时的疗效为60%～70%，3～4年的总生存率为65%～70%，复发率为30%～40%。与造血干细胞移植相比，免疫抑制治疗的弊端是远期克隆性并发症，包括阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征、急性髓细胞性白血病或实体瘤等。
42．再生障碍性贫血的致病因素有哪些
按有无病因，可将再生障碍性贫血分为原发性和继发性。原因不明者称为原发性再生障碍性贫血，继发性再生障碍性贫血的病因以化学毒物和药物为主，前者以苯为代表，后者以氯霉素为代表。
（1）化学因素：包括各类可引起骨髓抑制的药物，如解热镇痛药、非甾体抗炎药、抗生素、安眠镇静药、抗肿瘤药等。其他工业用化学物品，如苯类化学制剂、农药等。这类化学物质中一部分对骨髓的抑制作用与其剂量有关（如苯及各种抗肿瘤药），只要接受了足够的剂量，任何人都能发生再生障碍性贫血。抗生素、磺胺药及杀虫药等引起再生障碍性贫血与剂量关系不大，而和个人的敏感性有关。
（2）物理因素：X线、镭、放射性核素等可因影响细胞DNA合成，抑制细胞的有丝分裂，从而使造血干细胞数量减少，干扰骨髓细胞的生成。
（3）生物因素：乙型肝炎病毒、麻疹病毒等可由于直接细胞毒性，或致宿主免疫细胞毒性，使骨髓增生受抑，影响骨髓造血。妊娠与再生障碍性贫血亦有关联，可能是孕期内分泌改变，引致再生障碍性贫血。
43．再生障碍性贫血有哪些临床特点
（1）外周血全血细胞减少：即做血常规检查时可发现白细胞、红细胞和血小板均明显减少。可有头晕、心悸、乏力、鼻出血、牙龈出血、皮肤出血点、月经量多，经期延长、易感冒、发热等表现。
（2）骨髓穿刺显示至少一个部位增生减低，或重度减低（如增生活跃，须有巨核细胞明显减少），骨髓小粒非造血细胞增多，骨髓呈脂肪化，造血组织明显减少。
（3）一般无肝、脾、淋巴结肿大，无胸骨压痛。
（4）一般抗贫血药治疗无效。
44．再生障碍性贫血患者日常生活中应注意什么
（1）再生障碍性贫血患者应避免与引起骨髓伤害或抑制的化学药品、放射性物质及药物接触。
（2）强调饮食卫生至关重要，切忌在外购买不净熟食，瓜果宜洗净削皮后食用，饮食宜清淡，注重营养，进食易消化、高蛋白、高维生素、低脂饮食，可适当食用大枣山药粥、甲鱼汤、排骨汤等；勿食辛辣食品，以避免血管扩张引起出血。
（3）病重者须卧床休息，病轻的应多注意休息及适当的室内外活动。
（4）注意口腔卫生，饭后及睡前应以软质牙刷刷牙。保持皮肤清洁，洗澡擦洗时不宜过重，避免皮下出血。
（5）预防感冒，禁止至人群密集的公共场所，以免被感染。
45．再生障碍性贫血患者日常如何自我调养
（1）树立坚持长期治疗、战胜疾病、获得痊愈的信心，保持心情舒畅。再生障碍性贫血属难治之症，不会轻易战而胜之，每一位患者要充分调动自身的抗病潜能与之抗争，争取最终获得康复。
（2）坚持长期正确合理的治疗：再生障碍性贫血是难治之症，临床治疗上患者多会有病急乱投医，也有部分患者对治疗缺少信心而中途放弃治疗，都给本病的康复带来不利影响。当前，中西医结合治疗再生障碍性贫血，被越来越多的患者所接受，临床上治愈病例亦举不胜举。建议患者坚持治疗，当发现病情反复或加重时，及时到正规医院就诊。在院外治疗期间，严格遵照医嘱应用药物，定期到医院复诊。
（3）重视日常自我调护：加强体育锻炼，打太极拳，练气功，增强体质，预防感冒及各种感染；注意饮食卫生，调情志，保持心情舒畅，劳逸结合，参加室外活动，接触充足阳光，呼吸新鲜空气，戒烟酒，增强机体抵抗力，防止感染加重再生障碍性贫血；避免应用对骨髓有抑制的药物。防止意外，尤应注意保护头部，避免外伤，以免引起严重内脏出血。
46．什么是原发性血小板减少性紫癜
原发性血小板减少性紫癜，或称特发性血小板减少性紫癜，是一种由外周血小板破坏过多而导致的一种常见的出血性疾病。目前认为该病是由于体内产生血小板抗体，使血小板破坏过多，血小板寿命缩短，而骨髓中巨核细胞正常或增多，巨核细胞幼稚化，因其发病机制与自身免疫有关，故又称自身免疫性血小板减少性紫癜（ATP）。主要临床表现为皮肤黏膜出血或内脏出血。本病病死率约为1%，多数是因颅内出血死亡。
根据发病机制，诱发因素和病程，原发性血小板减少性紫癜分为急性型及慢性型两类。急性型多见于儿童，发病前常有病毒感染史，血小板明显减少，一般低于20×109/L，骨髓中幼稚巨核细胞明显增多。病因清除后，多在6个月内痊愈，多为自限性疾病。慢性型主要见于成年人，发病前常无前驱感染史，男女发病比例约为1∶3，起病隐匿，症状较轻，出血常反复发作，以皮肤黏膜、鼻腔、牙龈出血最为常见，女性患者有时仅表现为月经量增多，经期延长等。血小板多为（30～80）×109/L，血小板表面相关IgG增多，骨髓检查巨核细胞数增多或正常，有成熟障碍。出血程度常与血小板计数有关，血小板为（10～50）×109/L可有不同程度的自发性出血，血小板低于10×109/L常有严重出血，甚至危及生命，必须入院积极治疗。
目前治疗首选肾上腺皮质激素，如地塞米松、泼尼松等。无效者可考虑用免疫抑制药治疗，如长春新碱、环孢素等，也可行切脾治疗。急性原发性血小板减少性紫癜出血严重，可静脉应用大剂量免疫球蛋白，或大剂量甲泼尼龙冲击治疗，一般在3～5天可使血小板计数升至正常，配合输注血小板悬液以改善出血。急性原发性血小板减少性紫癜多有自限性，预后良好，痊愈后很少复发。慢性原发性血小板减少性紫癜很少自发缓解，病情易反复，迁延难愈。鼻、口黏膜出血可用浸有1%麻黄碱或0.1%肾上腺素的纱条、棉球或吸收性明胶海绵压迫局部。如上述压迫止血无效，立即采用其他止血措施。
47．正确认识激素的作用和不良反应
糖皮质激素是目前治疗原发性血小板减少性紫癜应用较普遍的药物，但长期大量应用或突然停药会产生许多严重不良反应，所以必须在医生的指导和监督下用药，并在用药过程中随时观察各种反应。
（1）使用糖皮质激素治疗者，用药一段时间后往往食欲增强，注意饮食适当，不要过食，防止身体过于发胖。用药后，往往出现向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮等外观的变化，但停药后，会慢慢恢复，对此要有心理准备。
（2）防止感染。用激素治疗后可诱发和加重感染，所以病人要采取措施，防止感染。已患感染性疾病者，如结核病等，要及时告知医生，以便同时采取抗感染等治疗措施，或必要时停用激素药。
（3）应用该药还可引起消化道溃疡和出血、高血压、糖尿病、骨质疏松、精神失常等不良反应，患有以上疾病者，应慎用或禁用。用药过程中要注意观察有无以上疾病症状出现。
（4）长期、连续用糖皮质激素的患者，不要随意停用激素。因为轻易停用激素，会出现疾病“反跳”或复发。长期服用激素的患者，激素的减、撤方案必须由医生根据病情及化验结果综合考虑。通常在病情控制后，可渐渐减少激素剂量，采取隔日减，以维持量控制病情。
48．原发性血小板减少性紫癜的饮食调理
（1）饮食要有规律，主副食应以高蛋白、高维生素为主，如小麦、玉米、小米、糯米、豆类、瘦肉、蛋类等。多吃新鲜水果，如橘子、大枣、核桃、红皮花生、菠菜、青椒、苋菜、白菜等。忌辛辣、油腻及不易消化的食物，烟酒等刺激类物品应以戒除。多食新鲜蔬菜，忌用发物，如鱼、虾、蟹、等食物。
（2）饮食宜软而细。如有消化道出血，应给予半流质或流质饮食，宜凉不宜热，忌食烟酒辛辣之物。
49．原发性血小板减少性紫癜的药膳处方