张骞在匈奴被拘留达十余年之久，乘机逃出，向西沿月氏西迁的足迹，跋山涉水，风餐露宿，历经艰险，经塔里木盆地北侧，过天山至大宛。大宛久慕汉朝之饶财，热情接待了汉使，张骞等在大宛王的大力支持下，经康居抵达月氏。然而，“大月氏王已为胡所杀，立其太子为王，既臣大夏而居，地肥饶，少寇，志安乐，又自以远汉，殊无报胡（匈奴）之心。”张骞的任务没有完成，从天山南道折返。一去一回，经过了塔里木盆地周围的许多国家。
元狩五年（前118年），汉朝派张骞出使乌孙国，争取乌孙重返河西走廊原居地，与汉朝为邻，互结兄弟，限制匈奴西方的势力，“断匈奴右臂”。并分派副使到其他各国。然而，“乌孙国分，王老，而远汉，未知其大小，素服匈奴日久矣，且又近之。其大臣皆畏胡（匈奴），不欲移徙，王不能专制。”劝乌孙东迁的目的仍未达到。
然而，张骞两次出使，带来了重大影响，乌孙、大宛、大夏等西域各国纷纷派遣使团来到汉朝，知汉广大，张骞的信誉远播遐迩。其后数年，“使者相望于道，（汉）诸使外国一辈大者数百，少者百余人，人所赍持大放博望时，汉率一岁中使多者十余，少者五六辈，远者八九岁，近者数岁而返。”这样，汉朝平均每年有成千上万的使者活跃在通西域的大道上。西域各国来汉的使者，其总数大约与汉出使人数相当，也是成千上万。在这条道路上从未有如此众多的人行走，从此变得空前热闹、兴旺。此时，汉与西域的关系，纯属经济、文化交流性的友好往来，汉朝并无占领之意。而且严格要求使者“来还不能毋（侮）侵盗币物，及使失旨（失去皇帝的旨意）”，违者重加惩处。汉与西域各国间和平友好的往来，引起匈奴的严重注意与不满。“匈奴闻汉通乌孙，怒，欲击之”，“乌孙乃恐，使使献马，愿得尚汉女公主，为昆弟。”在匈奴的唆使下，“楼兰、姑师小国耳，当空道，攻劫汉使王恢等尤甚。而匈奴奇兵时时遮击使西国（西域诸国）者”。元封元年（前110年）左右，汉朝同匈奴在西域关系问题上公开对立起来，矛盾的焦点是西域各国纷纷同汉朝建立了关系，汉朝的信誉在西域发生了极大影响。匈奴眼看自己用武力征服的楼兰、乌孙、呼揭及其旁二十六国纷纷倒向汉朝一边。这里需要指出的是吐尔贡·阿勒玛斯先生在《匈奴简史》和《维吾尔人》两书中一再说匈奴已占有七河流域地区和撒马尔干至咸海之间的土地，不符合当时实际，征服康居等地是以后的事，不在“二十六国”之内，而且西方的安息、奄蔡、犁轩、条枝、身毒等也不断遣使至汉朝，汉朝的影响大大超过匈奴，匈奴从西域获取财富锐减。在这种情况下，匈奴开始用武力遮挡使臣往来，企图使蓬勃兴起的东西方和平友好交往夭折。
吐尔贡·阿勒玛斯《维吾尔人》一书中说：“张骞两次侦察西域各国归来以后，汉武帝根据他的建议，采取了送礼诱骗、嫁女和亲等方法，先把乌孙拉拢过去，让他们反对匈奴。公元前104年，乌孙同匈奴反目，成了汉朝的同盟者。”（第126页）
翻开唯一记载乌孙历史的《汉书·西域传》乌孙国条云：乌孙故（过去）服匈奴，后盛大，取羁属，不肯往朝会。”可见在张骞使乌孙以前，乌孙对匈奴关系已经淡漠，原先曾一度受制于匈奴的昆莫王，为逃避匈奴奴役，从河西地区迁往赤谷城一带，不参加匈奴的集会。《大宛列传》记得更具体：“单于死，昆莫乃率其众远徙，中立，不肯朝会匈奴。匈奴遣奇兵击，不胜，以为神而远之。因羁属之，不大攻。”乌孙远离匈奴，就是反对匈奴奴役的斗争行动；匈奴出奇兵攻击、反为所败，说明关系已经破裂。汉朝劝乌孙重返故地，而故地此时已由汉朝从匈奴占领下夺回，冀其回故地后复建家园，与汉共抗匈奴，这完全符合乌孙人民的愿望，根本不存在什么“诱骗”的问题。乌孙王不愿东返，汉朝尊重他们的决定。然而，由于乌孙与汉建立了友好关系，匈奴“怒，欲击之”，“乌孙乃恐，使使献马，愿得尚汉女公主，为昆弟。”乌孙自己要求尚汉公主，完全是匈奴所逼，不能归之为汉“拉拢”。至于乌孙反对匈奴，此时已有数十年的历史，并非汉朝首先“让他们反对匈奴”，乌孙作为一个独立的国家虽曾役属于匈奴，但一贯反抗匈奴奴役，应该给以肯定，岂能责难！
汉朝通过和平交往，历元朔、元狩、元鼎、元封初年（前128～前110年）近二十年的努力，赢得了西域各国广泛的信任，使中西交通大开。匈奴统治者为了维护他们占领西域的权益，截击使团，掠夺财物，甚至采取断绝供应的方法阻止使团通行。为此，汉朝从元封二年开始出兵保护商路。战争先后在楼兰、姑师和河西走廊以北的龙勒水、涿邪山等地进行。吐尔贡·阿勒玛斯先生说：“这些战争的大多数，汉朝军队都失败了”。“在土拉河畔（按：《汉书·李陵传》记得很清楚，出居延在浚稽山南龙勒水上，离土拉河相距千里——引者）被且鞔侯单于击溃了，李陵当了俘虏。”“李广利（于公元前91年）惨败于此，做了俘虏”，“匈奴取得了一次辉煌的胜利，在这次战争中，汉军无一人平安逃脱。”“匈奴人公元前91年在这次战争中获得的胜利在世界战争史上占有十分重要的地位。”
对于这两次战争汉军失败原因，我们暂不去分析，战争的性质本身就是保护商道。在两次战争期间，汉朝为了保护这条通道，“敦煌西置酒泉都尉，西至盐水，往往有亭。而仑头（轮台）有田卒数百人，因置使者，护田积粟，以给使外国者。”为来往使者商旅提供安全保证和物资供应，匈奴出动大兵，则是竭力保护它在西域统治。但是，问题还是匈奴贵族自己看得清楚。左伊秩訾王说：“自且辊侯单于以来，匈奴日削，不能复取，虽屈强于此，未尝一日安也。”且鞮侯单于在位时间为公元前100年至前96年，李陵失败即在其在位的次年。李广利失败于其继位者狐鹿姑单于执政时。此时的匈奴国家已经从它发展的顶峰衰败下来，由于掠夺奴役受到汉朝的有力遏制，汉护西域南道使的设立，保护着塔里木盆地各国免遭匈奴掠夺，僮仆都尉已经失去了它的作用。吐尔贡·阿勒玛斯把这次战争说成是“世界战争史上占有十分重要的位置”，实在太不相称了。
尽管汉朝军队有两次受挫，但是西域诸国与汉朝的关系却日益密切。其中特别明显的是乌孙。乌孙是天山南北诸国中最大的国家，人口63万、胜兵18．88万人，超过塔里木盆地周围诸国总人口的数倍，它的归向影响着整个西域各国。元封中汉以细君公主应昆莫之请嫁乌孙王，匈奴得知，抢先以其公主送昆莫，称左夫人，细君公主后至为右夫人。昆莫死，细君依其俗下嫁其孙太子岑陬军须靡。公主死，汉又以解忧公主妻岑陬，岑随死，嫁继任者翁归靡，生三男二女，次子任莎车王，长女嫁龟兹王。汉与乌孙的关系空前密切，而且影响着塔里木盆地莎车、龟兹等两大国，
乌孙与汉亲密，引起匈奴的不安，遂“发骑田车师”，以车师为据点，“共侵乌孙”。汉昭帝接到乌孙王的上书后不久，去世。宣帝即位初，又接到求急书信：“匈奴复连发大兵侵击乌孙，取车延、恶师地，收人民去，使使谓乌孙：趣持公主来，欲隔绝汉。昆弥愿发国半精兵，自给人马五万骑，尽力击匈奴。唯天子出兵以救公主、昆弥！”本始二年（前72年）汉朝派五将军，兵十余万救乌孙，又令校尉常惠“持节护乌孙兵”，“从西方人至右谷蠡（王）庭”。匈奴闻讯后撤，汉五将军未与匈奴主力接触，而常惠所护乌孙、西域五万余骑痛击了匈奴右谷蠡王庭，取得全面胜利。吐尔贡·阿勒玛斯将右谷蠡王误作右贤王，右贤王原居上郡西，元封六年（前105年），“单于益西北……右方兵直酒泉敦煌”，右贤王是右方王将的首王，自当在敦煌以北戈壁阿尔泰山以南，而居于准噶尔盆地者为右谷蠡王。
壶衍鞮单于的这次行动，对匈奴造成了严重的后果，“匈奴民众死伤而去者，及畜产远移死亡不可胜数”，处境更加困难。但他还不甘心，于是年冬季又亲自领兵万骑击乌孙。“会天大雨雪，一日深丈余，人民畜产冻死，还者不能什一。于是丁令乘弱攻其北，乌桓入其东，乌孙击其西……匈奴大虚弱，诸国羁属者皆瓦解。”稍后，丁零、乌桓也加入了反抗匈奴的斗争行列。结果匈奴在塔里木盆地的势力完全崩溃。汉朝任命郑“吉以侍郎田渠犁，积谷”，“使护鄯善以西南道”。从此，塔里木盆地完全置于汉朝的管辖之下。
被匈奴贵族奴役下的奴隶和奴隶部落的反压迫斗争从本始二年（前72年）开始到神爵二年（前60年）一直没有停止，南下归汉者接连不断。在西域地区仅车师一带和呼揭部仍控制在单于手中。地节三年（前67年），“西域城郭共击匈奴，取车师国”，“单于复以车师王昆弟兜莫为车师王，收其余民东徙，不敢居故地。而汉益遣屯士分田车师地以实之。”汉朝乘车师人东迁将屯田扩展到车师国的吐鲁番盆地。车师王与贵人苏犹议，击匈奴边国小蒲类，南降郑吉。匈奴知车师王降汉，发兵攻车师，汉郑吉、司马熹发兵抵抗，匈奴不敢前来。郑吉送车师王妻子至长安，汉朝给以优厚待遇。
与此同时，匈奴虚间权渠单于死，颛渠阏氏与右贤王私通，立右贤王屠耆堂为握衍朐辊单于，破坏了匈奴单于的继承制度，引起虚闾权渠单于之子稽候珊的不满。稽候珊娶日逐王姊为妻，居匈奴右地，掌领所部。日逐王先贤掸因屠耆堂立为单于，自己不得立，遂使人转告郑吉，“欲降汉”，郑吉发渠犁、龟兹等五国兵北上，迎日逐王，送至京师，汉封其为归德侯。神爵三年（前59年）汉朝命郑吉由护西域南道使并护北道，故号都护。汉西域都护对西域行使全面的管辖。
在匈奴受到外部压力的同时，内部也发生纷争。握衍朐鞮单于的篡位和树立私党，使匈奴统治集团内部发生了尖锐矛盾。呼韩邪单于发左地兵四五万人西击握衍朐鞮单于，后者畏罪自杀，呼韩邪成为众所拥护的单于。但是，握衍朐鞮之私党都隆奇更立日逐王薄胥堂为屠喜单于，从此发生了五单于争立的混乱局面。五单于中的呼揭单于是居于阿尔泰山一带呼揭部首领，他乘机想摆脱匈奴奴役的尝试，失败西走。其后，呼韩邪兄左贤王呼屠吾斯自立为郅骨都单于，居东边，与呼韩邪对抗。