（恶性组织细胞增生症）
病历摘要
患儿，男，10岁。因发现肝脾大3年，高热10d于1987年9月8日入院。患儿3年前因发热、腹部膨隆在外院发现“肝脾大”，其程度不详，3年来每年发热2~3次，就诊时均发现肝脾大，每次用抗生素治疗后7~10d内热退。今年2月又因高热入外院，肝脾仍大，2周后热退出院。10d前起体温39℃~40℃，并伴有上腹部隐痛、恶心、多汗、尿黄。外院查有感染骨髓象。用庆大霉素及青霉素治疗无效转入我院。既往无低热、咳嗽、出血史。其母亲和叔叔患肝炎多年。
体格检查体温39.9℃，脉搏92次/min，血压12.7/8.0kPa（95／60mmHg）。慢性病容。皮肤无出血点及皮疹，巩膜轻度黄染，全身浅表淋巴结不大。心肺未见异常。腹部膨隆，腹水征可疑，有广泛轻压痛。肝肋下5cm，中等硬度。脾肋下11cm，最大径16cm，偏硬。肝脾均表面光滑，有触痛。四肢无水肿。神经系统未见异常。
辅助检查血红蛋白86g／L，白细胞3.3×109／L，血小板60×109／L，网织红细胞3％。血沉15mm/h。尿常规（-），尿胆红素（+++），尿胆原（++）。GPT102Iu／L，GOT178Iu／L，TTT＜6u。血清总胆红素59μmol／L，直接胆红素53.9μmol／L。HBsAg（-），血清总蛋白57g/L，白蛋白32g/L。C反应蛋白75μg/ml。尿素氮3.93mmol／L。粒细胞碱性磷酸酶积分值1。OT试验（-）。布氏杆菌凝集试验、黑热病补体结合试验、血清弓形体抗体均为阴性。2次血培养阴性。骨髓穿刺：感染骨髓象，未见到寄生虫。腹部B型超声检查：肝回声增强、粗糙，血管走行欠清晰，脾静脉扩张，印象为肝硬变，门脉高压。食道钡餐检查未见食道静脉扩张。心电图、胸片未见异常。拟诊“肝脾肿大待查，脾功能亢进合并感染，败血症？”。
入院后用先锋霉素V治疗，第5d体温降至正常。精神食欲好转，巩膜黄染消退，肝脾均缩小1.5cm。体温正常10d后停用先锋霉素V，但次日又高热，伴腹痛、黄疸、肝脾增大，全血细胞进行性减少（血红蛋白38g/L，白细胞2.0×109／L，血小板11×109／L）。虽用多种抗生素联合治疗，多次输血，口服泼尼松（共5d），但高热稽留3周不退，并出现消化道出血，于10月12日死亡。
讨论
甲医师本例的特点为：（1）10岁男童，病史3年，隐袭起病；（2）7个月内3次发热，第3次抗生素治疗无效；（3）肝脾大，巨脾；（4）有黄疸和肝功能损害；（5）全血细胞减少。经各种检查已基本上除外了常见的原虫病，以及一些引起肝脾肿大的先天性代谢异常疾病。患儿有肝炎接触史，病程长，肝脾大，肝功能异常，轻度黄疸等，均可用慢性活动性肝炎解释。慢性肝炎可以脾大为主，而不一定有明显的门静脉高压的表现。由于脾功能亢进，粒细胞减少，可以有反复感染发热。以往发热抗生素治疗均有效，最后一次治疗无效，是否有深部霉菌感染，未能证实。但并不能完全用上述疾病解释。首先其脾脏太大，再者始终未找到感染灶，血培养阴性，碱性磷酸酶积分值太低，也难以用感染解释。患儿肝脾大、全血细胞减少、黄疸、高热不退、抗生素治疗无效，最终死亡，均符合恶性组织细胞病（恶组）。此病临床表现多变，可以肝脾大、发热为主，而无浅表淋巴结浸润表现。也可只累及某一组淋巴结。发热可以是间断的，能自行缓解，最后多数有全血细胞减少。恶组的诊断经常难以确定，血片及骨髓穿刺只能肯定而不能否定诊断。本例临床上曾考虑做肝穿刺活检，但未能做成。诊断恶组惟其难以解释的是病程太长，3年内一般状况较好。
乙医师肝豆状核变性也有以肝脏损害、脾大、食道静脉曲张等症状为首发的，是否能排除此病？
丙医师患儿血清铜氧化酶正常，角膜未见到KayserFleisher环。
丁医师患儿病程长，但近期内进行性恶化，临床特点比较符合恶组。整个过程呈恶性病表现，不能用慢性肝炎解释。转氨酶增高但无血浆蛋白的明显改变也不支持慢性肝炎的诊断。诊断恶组只有两点不典型：其一，临床过程长。本病绝大多数起病急，病程短而凶险，多于3～6个月内死亡，称急性型；少数病人可呈亚急性或慢性经过。未经化疗病程超过1年者可称慢性型。国内外已有少数慢性型病例报告。本例病程虽长，但晚期迅速恶化，符合诊断。其二，骨髓检查呈感染骨髓象，不能排除此病，因为该病有浸润不均一的特点。对高度可疑病例需多次多部位穿刺，有时甚至取淋巴结活检才能证实。
戊医师患儿家住农村，病程长。既往有胸膜炎病史，应该排除结核感染，特别是肝结核。还有病毒相关性噬血细胞综合征。此病与病毒，特别是EB病毒感染有关，临床也可以有发热、肝脾大及全血细胞减少，骨髓穿刺可见到较成熟的吞噬性组织细胞。
己医师本例主要尸检所见：肝、脾及腹腔淋巴结大。腹腔淋巴结直径1~3.5cm，包膜完整。脾重1370g，切面紫红色，脾小结结构消失。镜检：肝、脾及淋巴结内弥漫性异形组织细胞浸润。主要部位在肝汇管区、脾窦及马氏小体，淋巴结结构破坏。细胞形态大小不一，核有不同程度的异形性改变，核染色质深，核膜增厚，可见到不规则的嗜碱性核仁。可以见到分化程度较低的瘤巨细胞，偶见分化较好的细胞内有吞噬红细胞的现象。肺及肾间质内也可见异形组织细胞浸润。未见病毒性肝炎的病变。病理诊断：恶性组织细胞增生症（恶组），主要侵犯肝、脾及腹腔淋巴结。
恶组浸润部位很不—致，不少病例只犯及某一个器官或两个非淋巴网状组织的器官，特别是胃肠型比较多见。病理细胞基本可分3种：（1）高分化组织细胞：可有活跃的吞噬能力；（2）异形性组织细胞：是一种分化较低的瘤巨细胞，具有异形性，最具有诊断意义；（3）原始组织细胞：此细胞圆而大，很像淋巴母细胞。恶组和反应性组织细胞增生及病毒相关性噬血细胞综合征的区别在于，前者组织细胞有破坏性、异形性、分化低等恶性肿瘤细胞的特征，而后二者是分化好的组织细胞，而且无破坏倾向。
庚医师遇到发热期长、肝脾淋巴结大、全血细胞减少、病情发展似恶性病的病例时，一般不难想到此病，但肯定诊断有时并非易事，不少病例是靠尸检诊断的。主要由于本病临床表现变化多，症状、体征均缺乏特异性，而具有诊断意义的组织、细胞形态学改变又不是都能查到的。本例肝脾肿大已3年多，入院时已呈巨脾，而一般情况较好，应用抗生素后很快退热，肝脾缩小，精神好等，不大符合一般恶组的临床表现，因而诊断困难。直到最后2周病情恶化较快，才考虑到本病的可能，但因骨髓检查未见到组织细胞增生，更未见到异常组织细胞，因而未能确诊。
通过病理学检查，本例诊断恶组当无疑问，但其生前确诊的可能也不是没有。以下几点值得注意：（1）小儿恶组并非全是病情发展快、几个月内死亡的急性型。如临床表现可疑，虽病程长达3年以上，也要考虑到本病的可能。（2）由于细胞形态学改变为诊断本病的重要依据，对可疑病例应尽可能获得此项材料。恶组细胞骨髓浸润程度、分布不一，因此有必要作多次多部位骨髓穿刺。外周血白细胞浓缩涂片有时可找到异常组织细胞，这种简便易行的检查应多次进行。（3）本例浅表淋巴结虽不肿大，也应考虑作活检，可能有阳性发现。（4）如果以上检查无异常发现，可考虑作肝或脾穿刺活检或涂片检查，对诊断会有帮助。
（北京医科大学第一医院郭在晨等）