当罗马被查理昆特军队1527年5月6日。占领及美第奇家族被驱逐依波利特和亚历山大·德·美第奇于1527年5月17日被驱逐。的消息传到佛罗伦萨，共和党派和国民的意志被唤醒，米开朗琪罗也首当其冲地站在了佛罗伦萨反叛军的首列。依然是这个人，在和平年代向家人建议要像逃避瘟疫一样逃避政治事务的人，如今处在一种极度的兴奋状态中，无论瘟疫还是政治都不再让他惧怕。他留在佛罗伦萨，这个瘟疫肆虐、政治动乱的地方。他的弟弟布奥纳罗托染上了瘟疫，在他怀中死去。1528年7月2日。1528年10月，他参与了关于防御佛罗伦萨城的商议活动。1529年1月10日，他当选为防御工程的督造者。4月6日，他被任命为佛罗伦萨防御工事总督兼财政长官。6月，他前往比萨和阿勒左及利物尔城堡视察。7月和8月，他被派往费拉尔考察著名的防御工程，并与深谙防御工程的公爵进行商榷。
米开朗琪罗注意到，佛罗伦萨防御的制高点是圣米尼阿多，于是决定在这个制高点筑起堡垒。但是，不知为什么，他的决定遭到卡波尼旗手的反对，他还试图让米开朗琪罗远离佛罗伦萨。依据米开朗琪罗的秘密告白。因为怀疑卡波尼和美第奇一派有意除掉他，并阻止城市防御工作，米开朗琪罗在圣米尼阿多驻扎下来，再也没有离开。他那病态的多疑症使他相信一切叛变的传言，尤其在这样一个被占领的城市。而这次，所有的传言都十分有理有据。卡波尼作为嫌疑人之一，被弗朗西斯科·卡儿杜西替代。但同时也将马拉代斯塔·巴格里奥尼这个办事不牢靠的人任命为总督，也就是此人后来将佛罗伦萨城拱手让给了教皇。米开朗琪罗预见到了他的罪行。他把自己的担忧告诉了执政官。“卡儿杜西长官不但没有向他致谢，反而制止他，侮辱他，指责他总是疑神疑鬼、胆小怕事。”康狄维叙述，“他的确应该接受这好意的劝告，因为当美第奇家族重回佛罗伦萨时，他被砍头处死”。马拉代斯塔性格刚烈，在危及自己的对手面前从不作出任何让步，这个人当时在佛罗伦萨势力强大，与最高元帅的职位相当：他得知米开朗琪罗检举了自己。米开朗琪罗开始慌张起来。
“我本来毫无顾虑，坚定地等待着战争结束，”他写道，“可是周二早上，即9月21日，有人来到圣尼可罗大门外我所守卫的堡垒处，悄悄告诉我，如果我想逃命，就不能再待在佛罗伦萨了。他跟随我来到我的家中，和我一起就餐，为我找来马匹，直到看到我出了佛罗伦萨城他才离开。”1529年9月25日，米开朗琪罗写给巴蒂斯塔·德拉·帕拉的书信。
瓦尔奇对此作了补充说明，“米开朗琪罗让人把三件衬衣做成衬裙的样子，把一万两千弗罗林金币缝在里面，然后逃离了佛罗伦萨。这件事并非毫无困难，他是在瑞纳尔多·克尔斯尼和他学生安东尼奥·米尼的陪同下，从监管最不严的正义门逃走的”。
“我不知道到底是上帝还是魔鬼在推动我往前走，”几天之后米开朗琪罗写道。
他那荒唐的惊惧症让他频繁产生不正常行为。他异常慌乱失措——如果这是真的，那很有可能像人们所传说的那样：他路经卡斯特勒努奥沃时，见到前任旗手卡珀尼，向他叙述发生的一切时浑身战栗，以致几天之后这位老人因惊吓过度而身亡！赛格尼记载。
9月23日，他来到了费拉尔。当地公爵盛情邀请他作客府邸都被正头脑发热的他拒绝，而选择了继续逃命。9月25日，他到达威尼斯。执政官派遣了两名侍从，以便他在需要的时候使用。但他对此感到羞愧并野蛮地拒绝了，并匆忙逃到基屋德卡。在那，他还觉得不够远，于是打算逃亡到法国去。在他到达威尼斯的同一天，他不安而紧张地给巴蒂斯塔·德拉·帕拉写了一封信，巴蒂斯塔·德拉·帕拉是当时弗朗索瓦一世在意大利代办艺术品的朋友：
巴蒂斯塔，最亲爱的朋友，我已离开了佛罗伦萨，想前往法国。我到威尼斯的时候，有人在路上告诉我，如果要去法国，就得经过德国，这对我来说充满艰难险阻。您还想去法国吗？……我请您告知我您希望我在什么地方等着您，这样我们可以一起去……我也请您，一收到这封信就尽可能快地回复我，因为我去那的欲望日趋减弱。如果您改变主意，也请让我知道，这样我可以早作决定，我要不惜一切代价单独前往……1529年9月25日，米开朗琪罗写给巴蒂斯塔·德拉·帕拉的书信。
法国驻威尼斯大使拉扎尔德·芭意夫立即写信给弗朗索瓦一世和蒙特摩兰西陆军元帅，催促他们抓住这个机会让米开朗琪罗归顺法国宫廷。国王立即对米开朗琪罗承诺若干俸金和一所房子。可书信在路上来回自然花了一段时间，当佛朗索瓦一世的信到达时，米开朗琪罗已经回到了佛罗伦萨。
他的狂热也冷却下来。在基屋德卡静谧的环境里好像就在这个地方，洛伦佐·罗陀给米开朗琪罗画了一幅肖像，最近在南希博物馆被卡尔洛·干巴伯爵辨认出来。，他有足够的时间为自己的怯懦感到羞耻。他的逃跑事件在佛罗伦萨掀起轩然大波。9月30日，执政官下令放逐所有逃亡过的人，如果他们不在10月7日之前回来，便将他们视为反叛者。在法令规定的最后那天，逃亡者被宣布为反叛者，他们的财产被全部没收。可米开朗琪罗的名字并没有列在反叛者名单中。执政官又给了他一个最后期限，而且费拉尔大使，一位佛罗伦萨人，伽利奥托·基屋格尼通知共和国邦，米开朗琪罗很晚才得知这个法令的内容，如果不追究他的责任，他是准备回来的。执政官答应宽恕米开朗琪罗，并让石匠巴斯提阿诺·迪·弗朗西斯科将一个安全通行证送到威尼斯，同时还带给他十封朋友写给他的书信，这些朋友都恳求他回去。1529年10月22日。在这十个朋友中，其中一个就是巴斯蒂塔·德拉·帕拉，他给米开朗琪罗写了封充满爱国热忱的信：
您所有的朋友，都异口同声、毫不犹豫地劝您回来，这样才能保全您的性命、您的祖国、您的朋友们、您的财产和您的荣誉；这样您才能享受到您一直全心向往、企盼的崭新的时代。
他认为佛罗伦萨的黄金时代已经来到了，他对美好事业的成功毫不怀疑。——可这个不幸的人却成为了美第奇家族重新上台后的第一批牺牲品之一。
巴蒂斯塔所说的话让米开朗琪罗下定决心回到佛罗伦萨。但他返回的速度很慢，因为巴蒂斯塔·德拉·帕拉当时比他先行一步到达鲁克，并在那等了他很多天，他甚至开始不抱希望了。他又给米开朗琪罗写了几封信，劝他回来。最后，在9月20日时，米开朗琪罗回到佛罗伦萨。就在四天前，执政官下令取消了给他的俸金。23日，执政官宣布取消对他的放逐令，但他被罚三年不得参与大会议的决议。根据米开朗琪罗写给塞巴斯基安·德勒·皮翁伯的书信，他还被罚一千五百杜卡以充公。
从那时开始，米开朗琪罗努力将自己的职责履行到底。他重新回到被敌人轰炸了一个多月的圣米尼阿多，重新加强山丘的防守。并发明了一些新装备，制作了一些羊毛弹球和用绳索吊起的垫子覆盖在城墙上，使这著名的建筑幸免于难。米开朗琪罗向弗朗索瓦·德·奥兰德叙述道：“当克莱芒教皇和西班牙军队围攻佛罗伦萨时，我在城墙周围支起的器械阻挡了他们好长一段时间。一天夜里，我命人用羊毛袋把城墙覆盖住；还有一天夜里，我让人挖了一些坑道，在里面洒满了火药，那些卡斯蒂利亚人被烧得遍体鳞伤，血肉横飞……看，这就是绘画的用途！用它来发明战争的器械和工具；用它来画出射石炮和火枪最生动的图形；用它来推倒桥梁、制作阶梯；尤其用它来制定战争计划、设计堡垒、防御工事、坑道、炸药和对抗地道的比例和尺寸。”（参看弗朗索瓦·德·奥兰德：《论罗马城内绘画》，第三部分，1549年）关于他在战争中的行动，我们所得知的最后一点是1530年2月22日的一件事：当时他爬上了大教堂的圆屋顶上，监视敌人的举动，视察炮塔的情况。
然而，预料中的不祥事情发生了。1530年8月2日，马拉代斯塔叛变了。12日，佛罗伦萨投降，城市被拱手交给了教皇的使者巴齐奥·瓦罗里。于是酷刑开始了。在最开始的那些日子里，什么也阻挡不了胜利者的报复行动，米开朗琪罗最好的朋友们，如巴蒂斯塔·德拉·帕拉，都最先受到惩罚。人们说，当时米开朗琪罗躲在了圣尼可罗教堂的钟楼里。他的担忧是有充分的理由的：传言说他想破坏美第奇宫。但克莱芒七世并没有改变自己对他的偏爱。据塞巴斯基安·德勒·皮翁伯说，克莱芒七世对米开朗琪罗所为感到非常难过，但对此他也只是耸耸肩，说：“米开朗琪罗错了，我从来没有伤害过他。”1531年4月29日，塞巴斯基安·德勒·皮翁伯写给米开朗琪罗的书信。当下达放逐令者的怒火消停后，克莱芒七世立即写信致意佛罗伦萨，命令寻找米开朗琪罗，并附言如果他愿意回来继续修建美第奇陵墓，他会受到他所应得的一切尊重。康狄维叙述：从1530年12月11日起，教皇命令重新下发之前允诺给米开朗琪罗的俸金。
米开朗琪罗不再躲藏，重新拾起工程，为自己曾经针锋相对地战斗过的人的荣誉而工作。这可怜的人所做的还不止这些：为了巴齐奥·瓦罗里——这个为教皇创作卑劣作品的工具、这个杀害他的朋友巴蒂斯塔·德拉·帕拉的刽子手，他同意创作《抽箭的阿波罗》雕像。发生在1530年秋天。这部雕像现存于佛罗伦萨国家博物馆。不久后，他甚至否认那些被放逐的佛罗伦萨人是他的朋友。发生在1544年。这个伟大的人可悲而怯懦，面对拥有强权、杀人无数、在他看来可以将其窒息致死的暴力统治者，只能用卑劣怯懦的行为来捍卫自己的艺术梦想。这就可以解释为什么他会奉献自己的整个后半生为彼得使徒建造一个超人类的纪念碑：因为他像彼得一样，不止一次在听到鸡鸣时哭泣。
他被迫撒谎，无奈地谄媚瓦罗里，颂扬洛伦佐和朱利阿诺，终于痛苦和耻辱同时迸发。他把全身精力投入到工作中，把他那虚无的狂乱发泄在其中。这些年是他一生中最阴暗的日子。基督教的消极思想使他无法呼吸，他本能地突起反抗，于是创作了一些大胆的异教作品，如《鹅狎戏着的丽达》（1529—1530），这幅画是为费拉尔公爵所作，后来米开朗琪罗把它给了自己的学生安东尼奥·米尼，而安东尼奥·米尼又把它带到了法国，之后在1643年左右，这幅画被许布雷·德·诺瓦耶销毁，因为他觉得此画很色情。之后不久，米开朗琪罗又为巴尔多罗米奥·贝蒂尼创作了一幅草图《爱神抚摸着的维纳斯》，本多尔摩后来作了绘画，存放于乌菲兹博物馆。其他一些极猥亵的绘画作品可能也是出自这一时期。查理·布兰对其中一幅描述道：“在这幅画中我们可以看到一个被猥亵的妇女的激情，这个强烈反抗着另一个更强壮的猥亵者的女人，流露出一种不经意的满足和骄傲。”他不是在为美第奇家族雕塑，而是在雕塑自己的绝望。当人们指出他画的朱利阿诺和洛伦佐·德·美第奇失真时，他回答得很巧妙：“千年之后，谁还能辨认得出来？”一个，他雕塑“行动”；另一个，他雕塑“思想”。底座上的雕塑对这两者进行了注释说明——白天和黑夜，黎明和黄昏——道出了生活中让人窒息的痛苦及其对这种痛苦的藐视。这人类痛苦不朽的标志终于在1531年完成。《黑夜》大概于1530年秋开始，于次年春天完成；《晨曦》完成于1531年9月；《黄昏》和《白天》在其后不久完成。这真是极度的讽刺！没有人能理解这些雕塑。一个叫吉奥瓦尼·斯特罗兹的人，看着这尊巨大的《黑夜》雕塑，作出如下评述：
黑夜，你看她睡得如此优雅，一位天使在这块岩石中将她雕成。既然她在沉睡，她便是有生命的。如果你不信，就叫醒她，她将与你娓娓叙事。
米开朗琪罗回复道：
睡眠对我来说很珍贵。当我成为石块时，它更让我珍惜，因为罪恶和耻辱一直存在。不看不听对我而言是莫大的幸福：所以，不要叫醒我，噢，小声说话！
“人们睡在天空中，”他在另一首诗中写道，“因为如此众多的人们的善良幸福只有一人拥有！”
被奴役的佛罗伦萨对他的呻吟给予回应：
不要在您神圣的思想中迷惑惶恐。那些相信把我从您那里剥离开的人，不能享受到自己所犯的滔天罪行所带来的益处，因为他心中充斥着巨大的恐惧。对于爱人们来说，少许的欢乐便是全部的享乐，它会压制欲望；否则苦难会因与日俱增的希望，从而促使欲念增长。《诗集》，卷一六〇，第48首。参看《附件》，卷七。
我们应该想到罗马被掠和佛罗伦萨的衰败给当时人们的心灵带来了什么：理智上难以想象的崩溃，或者说坍塌。许多人都因此而一蹶不振。
塞巴斯基安·德勒·皮翁伯就陷入了一种享乐派的怀疑状态：