1632年12月4日，郑芝龙与刘香的船队在福州附近遭遇，发生血战，从早上打到傍晚，双方各死伤800—1000人。郑芝龙弟弟郑芝虎在身上两处负伤的情况下，冲入敌阵，被刘香的人用四爪锚和铁链缠住，几乎不能脱身，后来被部下拼死救出。刘香本人则向南逃逸而去。
1633年（崇祯六年）7月，新任荷兰台湾长官普特曼斯（Hans Putmans）为迫使明朝开放对荷贸易，企图用武力强占中国大陆沿海，在刘香的帮助下，不宣而战，派出8艘战舰，向刚刚追剿刘香回到厦门没有丝毫戒备的郑芝龙部和明朝官兵发动突然袭击。
结果，郑芝龙和明朝官兵的二十几艘战船被击沉、烧毁，或被弄沉港内。这些船是郑芝龙的精锐部队，也是当时中国最先进的海上武装船队，船上配备完善，架有十六、二十到三十六门大炮。
明朝的厦门官员在驻军遭到荷兰人痛击后，采取息事宁人态度，找人与荷兰人疏通，表示愿意通知厦门、金门、烈屿、鼓浪屿及附近各岛的百姓送上二十五头牛、二十五只猪和一百只鸡，希望荷兰人不要再伤害百姓，使他们可以继续安心耕种。
9月，荷兰台湾长官普特曼斯与刘香在台湾的大员汇合，准备再度进攻郑芝龙。
福建巡抚邹维琏会合郑芝龙等诸将的船队，准备痛击荷兰侵略者。
“五虎游击将军”郑芝龙实际负责指挥这场战斗，他亲自担任战斗前锋。郑芝龙的船队从漳州海澄誓师出发。不久在澎湖的遭遇荷兰的船队，激战后焚毁一艘荷兰船，生擒一名荷兰将官，溺死数百荷兰兵卒。
10月22日，郑芝龙带领明军150艘帆船（其中50艘为特大战船）在金门料罗湾追上荷兰大船九艘、刘香船五十多艘。
但是荷兰的船舰高大，郑芝龙无计可施，官军有许多人被击伤。郑芝龙只好暂时退回泊枫亭港口。
但郑芝龙报仇心切，他找来熟悉水性的五十名勇士，用竹筒装上火药，用铁钩钩住敌船，用这种办法焚烧掉荷兰船只五艘。
刘香临阵仓皇败逃，荷兰台湾长官普特曼斯狼狈退回台湾。
福建巡抚邹维琏在奏捷书中称：“这一仗下来，生擒一个荷军一大头目和几个小头目，烧沉荷军数千人，生擒荷军118名，斩杀荷军首级20颗，烧掉荷军甲板巨舰5只，夺取荷军甲板巨舰1只，击破荷军小船50十余只，自从闽粤有了红夷的隐患，数十年来，这是第一次打了个大胜仗。”
经过这场战争，郑芝龙声势大振，荷兰台湾长官普特曼斯只好放弃与刘香的勾结，改与郑芝龙修好，转而表达今后想在台湾、而不是前往福建寻求对华贸易的意愿，由郑芝龙派船到台湾进行贸易。
郑芝龙本是为了钱，他也不愿与芬兰人长期为敌，因此在一位住在台湾热兰遮城的同安商人林亨万的居间协调下，双方同意进行贸易往来。
于是福建商船开始驶抵台湾贸易。
1633年，郑芝龙于福建沿海金门海战击溃荷兰东印度公司舰队后，从此控制海上商路，开始收取各国商船舶靠费用，郑芝龙因此迅速变得富可敌国，俨然成为闽南、台湾的领主与海上霸主。凡是与各国通商的船只，都需要得到他的批准。当时的海商如能获得郑芝龙的庇护，便可在海上畅通无阻。对于缴保护费给郑芝龙的各国商船（一艘大船需缴三千两银钱），发给郑家的令旗；如不缴费而想经过东南海域的，则难逃被劫的命运。郑芝龙如此强横，使荷兰东印度公司营运不宁，荷兰人数度联合其他势力想合作打击郑芝龙，但郑芝龙仍持续扩张其势力，一次又一次地将荷兰人打败。
至此，郑芝龙的通商范围广及东洋、南洋各地：大泥、浡尼、占城、吕宋、魍港、北港、大员、平户、长崎、孟买、万丹、旧港、巴达维亚、麻六甲、柬埔寨、暹罗。郑芝龙的船舶常年穿行于日本和吕宋、巴达维亚等东南亚各地，并以台湾、澳门作为中转站，以安海作为海外贸易的基地。于是安海便成为郑芝龙政治、军事、外贸活动的中心，成为郑芝龙私商对外贸易的口岸，成为一个新兴的商业港口。
郑芝龙的兵力包括汉人、日本人、朝鲜人、南岛语族、非洲黑人等各色人种高达二十万人的军力。同时拥有超过三千艘大、小船只的船队，成为华东与华南海洋世界的惟一霸主。
在郑氏家族的海盗集团中，存在着一支强大的黑人队伍，他们在郑氏家族的建立和和巩固中起了重要的作用。这些黑人一部分是被贩卖而来的黑奴，还有一部分是跟随殖民者，出于宗教热情来华进行冒险活动的黑人。他们在西班牙、葡萄牙和荷兰军队中当兵，成为殖民者军队的重要组成部分。1622年，在葡萄牙与荷兰争夺澳门的战争中，黑人对战斗的胜利起了决定性的作用。来自非洲的黑人甚至成了葡萄牙驻澳门军队的主力。虽然黑人在澳门等地担当了维护社会治安的重要工作，但却没有相应的政治、经济和社会地位。许多黑人不满遭受奴役的现状，加之明朝边疆将领的召唤，于是黑人纷纷逃出澳门，寻找新的生活。1647年，从澳门逃跑的黑人已超过200人，其中很多逃到了南明朝廷的控制区。他们明确表示不愿再为葡萄牙人干活，而愿意为南明皇帝效力。当时，东南沿海一带，许多地方势力的军队中，都有黑人士兵。郑芝龙手下的那支200多人的黑人雇佣兵就是他用“重金”加“许诺”，从澳门的葡萄牙人、西班牙人那里网罗而来的。郑芝龙的黑人军队忠实可靠，英勇善战。在郑芝龙的部队中还有一部分白人和日本人，而这些黑人要比白人和日本人勇猛得多，而且军饷也低于白人。最重要的是，这些黑人擅长铸造和操作火铳，为郑氏家族的发展提供了部分武器保障，使得郑氏在对抗其他海盗时所向披靡。甚至就连与清军或者葡萄牙人、西班牙人交战时，在武器上也不存在劣势。这些黑人在郑芝龙那里得到了良好的待遇。郑芝龙对来自澳门的黑人是十分宽容的。有一次，黑人通宵达旦地庆祝耶稣升天节。黎明时鸣号放枪，郑芝龙突然听到了巨大的声响，吃了一惊，因为他事先未得到消息。等他得知原因后，他就下令赏众人酒水、糕点，并赐银作为白天继续庆祝的费用。随着时间的推移，大部分黑人士兵也逐渐能够听懂汉语。
“如今，郑芝龙势力越来越大，对东印度公司是一个巨大的威胁和竞争者。如果东印度公司想存在下去，想垄断亚洲和日本的海上贸易，就必须除掉一官这个眼中刺，肉中钉！”东印度公司总督恶恨恨地发下誓言，他对郑芝龙恨得牙根直痒痒。
“荷兰人真不是东西！完全是在利用我！我今后与您修好！为您效劳！”被郑芝龙打败的刘香想与与郑芝龙修好。
“好吧，你们正好可以利用和荷兰人之间的合作关系，前去偷袭他们！”1634年4月9日清晨天亮前，刘香率领部众六百多人袭击大员（今台南安平）的荷兰人城堡热兰遮城，并且已经用云梯爬上了城墙。
荷兰哨兵很快发现了这场偷袭行动，一时间，枪炮大作。
因不占地利，刘香急忙率部众逃散而去。几天后，刘香这支海盗集团从高雄离开了台湾。
5月20日，刘香一伙在金门外洋遭遇了郑芝龙。
李旦的儿子李国助一直心向郑芝龙，趁机倒戈投降了郑芝龙代表的明军。
1635年（崇祯八年）5月23日，郑芝龙在广东田尾洋击溃了刘香海上武装集团。在广东海上的战斗中，刘香用渔网网住郑芝虎，当着郑芝龙的面将郑芝虎丢到了大海里，片刻后刘香也举枪自尽，成为最后一位被征服的海盗。
1625年，自己与刘香在台湾结义，这位“十八芝”兄弟、曾经叱吒海上的风云人物就这样死去了，郑芝龙的心中不但有恨，也有些许的伤感。
刘香死后，台湾海峡恢复了安宁，原来害怕遭遇刘香海盗集团伏击的中国商船开始源源不断地驶向台湾。1636年11、12两月，从大陆到台湾的船有33艘，1637年8月达到29艘，1638年6月有31艘。
截止到1639年，郑芝龙已经消灭了海上巨盗刘香，剪除了海上群雄，东南海疆各股海上武装集团李魁奇、杨六、杨七、钟斌等均被郑芝龙收编，纳入到地方官府体制，郑芝龙完全取得了制海权，借朝廷的名义合法掌控了中国的对外贸易。
1639年（崇祯十二年），日本退出了东亚海洋竞争。荷兰殖民者不得已与郑芝龙达成了海上航行与贸易协议，规定荷兰的对日本贸易，都需要经过郑芝龙的批准才能将中国特产运到台湾，由荷兰转手运往日本出售。郑芝龙遂成为东方海洋世界的惟一强权。
福建巡抚路振飞表奏朝廷称颂郑芝龙说：“芝龙果建奇功，俘其丑类，为海上十数年所未有。”
1640年（崇祯十三年），明朝廷廷擢升郑芝龙为福建总兵，署都督同知。
知识放大镜
总兵，明初，镇守边区的统兵官有总兵和副总兵，无定员，无品级，遇有战事，总兵佩将印出战，事毕缴还，后渐成常驻武官。
都督同知，洪武十三年(公元1380年)，为分散大将事权，便于皇帝集中控制兵权，改大都督府为五军都督府，各都督府设置左、右都督，左、右都督之下设置都督同知，从一品，协助左右都督管理本府所辖都司、卫所。
郑芝龙集团在扫清海上障碍之后，利用泉州老家安平镇的航海和经商基地，打破官方的海禁，繁荣海上市场，他的武装船队旗帜鲜明，戈甲坚利，航行于中国沿海、台湾、澳门和日本、菲律宾等东南亚各地之间，充分利用自己的权势和财力，扩大海上贸易，几乎垄断了中国与海外诸国的贸易，富可敌国。他以强大的武装力量和雄厚的资本在国际市场上同荷兰、日本、南洋各国商贸公司竞争逐角，是官商结合、中国资本主义萌芽的代表人物。
郑芝龙从事海外贸易，主要是同日本通商。从1641—1643年（崇祯十四至十六年）间，郑芝龙的船队运载大量生丝、各类纺织品、黑白砂糖及麝香、土茯等药物，运往日本，颇受欢迎。1641年夏，郑芝龙的22艘商船由晋江县安平港直抵日本长崎，占当年开往日本的中国商船总数的22.68％，主要货物有生丝、纺织品、瓷器等。
郑芝龙与葡萄牙人、西班牙人也建立了贸易关系。他运往日本的丝织物，有一部分是从澳门购进的，日本的货物也由他运到吕宋，转售西班牙。
郑芝龙极力发展海上贸易，经常满载丝绸、瓷器、铁器等货物，驶往柬埔寨、暹罗、占城、交趾、三佛齐、菲律宾、咬留巴（今雅加达）、马六甲等国贸易，换回苏木、胡椒、象牙、犀角等。
在短短几年内，成为荷兰东印度公司在亚洲商业贸易的最强竞争对手。
明朝末年，郑芝龙、郑成功父子一方面经商，收保护费，另一方面，不断加强海上军事力量。父子相继在南安石井建立了造船坊，制造军、商两用船，年造三五艘，修理数十艘。
失计降清 遗恨终身
明末清初，天下大乱。在当时的政治舞台与经济舞台上，郑芝龙已经成为一个富可敌国的集高官、军阀与海商于一身的地方实力派。
1644年（明崇祯十七年、清顺治元年）三月十九日，李自成率领农民起义军攻破北京城，崇祯帝见明朝大势已去，就自缢于煤山（今北京景山公园内的景山），李自成在北京建立了大顺政权。
同年，山海关总兵吴三桂引清兵进入关，清军很快控制了北京。
1644年（明崇祯十七年、清顺治元年）五月初三，明朝的马士英、史可法等遗臣，拥立福王朱由崧监国于南京。五月十五日朱由崧干脆即了皇帝位，年号弘光，是为南明。
摄政王多尔衮入北京之后，以狂风扫落叶之势，不到一年时间，就夺走了明朝半壁江山。
南明弘光元年（1645年）五月十五日，赵之龙、王锋、钱谦益等献南京城投降，二十二日朱由崧被获，解北京处死，弘光政权覆灭。
五月，弘光政权灭亡后，郑鸿逵、郑彩自京口退至杭州后，迎唐王朱聿键入闽避乱。
“我们现在过多地卷入明清之争，或许将来会对我们不利。如今清强明弱，如果将来明被清灭，我们该怎么办？”郑芝龙表达了他的忧虑。
弘光元年（1645）闰六月初七，郑芝龙不十分情愿地与弟弟郑鸿逵、明福建巡抚张肯堂、礼部尚书黄道周等人，拥立唐王朱聿键监国于福州。闰六月二十七日，郑鸿逵、郑芝龙弟兄与福建巡抚张肯堂、巡按御史吴春枝、礼部尚书黄道周等，拥立唐王朱聿键称帝于福州，改元隆武，改福州为天兴府，以是年为隆武元年（弘光元年与隆武元年为同一年）。
南明的唐王政权，把郑氏的海上力量视为自己的军事支柱。郑芝龙受封平虏侯，掌握军政大权；二弟郑芝虎旋晋平国公(二弟郑芝虎前战死)，三弟郑鸿逵(原名郑芝彪)为定西侯，旋进定国公，四弟郑芝豹(小字莽二)封澄济伯，侄儿郑彩亦封永胜伯，郑家官居极品。
隆武帝朱聿键继位之初，想有所作为，他集廷臣议抗清战守。即位不及半月，即下诏亲征，影响颇大，同时又安抚难民，联络抗清义军，改变原来弘光朝廷联虏灭贼的错误政策方针。使得江浙、安徽、江西各地义军纷起，响应抗清号召。
然而隆武帝朱聿键力不从心，他的军政大权都掌握在地方实力派郑芝龙手里，就连隆武本人也为郑芝龙所挟制。
当初在拥立唐王时，郑芝龙一直不太积极，他只是被弟弟郑鸿逵牵着鼻子走。隆武朝建立后，他与文臣黄道周等人发生矛盾，对隆武帝早已是三心二意。