郑芝龙对大陆内地的虚实，了然于胸。自立门户后，他从福建招徕了郑兴、郑明、杨耿、陈晖、郑彩等部将。他将部下分为十八先锋，结为“十八芝”， 从此丢掉了小名“一官”，改叫大名“芝龙”。
他用金钱利益作诱饵，从大陆吸引了数万人和数百只船只来到台湾。他礼贤下士，劫富济贫。来者不拒，而去者不追。很得人心。
22岁的郑芝龙继承了颜思齐开创的拓垦大业，势力不断壮大。他又继承了华商领袖李旦的部分海商事业，成为当时海上最大的武装集团，成为了海盗商人集团的头领，在海上确立了霸主地位。他拥有当时福建沿海实力最强大的一支武力及商业团队，领导数万人，一手经营合法的海上贸易，另一手则经营走私与劫掠，独立地率领船只往来于台湾与日本之间，开始了亦商亦盗的海上生涯。
郑芝龙的野心很大，他并不满足于李旦和颜思齐留下的事业规模，而是要在他们留下的基业上继续取得大发展，建立自己的海上帝国。
1626年（天启六年），郑芝龙海商集团在福建、广东一带活动频繁，在正常的海上贸易之外，在各港口如果遇到弱小的船只也会突然发动袭击进行劫掠。
郑芝龙曾经将许多船只停泊在厦门、金门一带，在当地竖旗招兵，没多天，就招到了数千人。
郑芝龙率众进入厦门时，约束麾下，不许侵扰百姓，很得民心。郑芝龙虽然被官府视为“海寇”，但他与一般的“海寇”有很大的不同，这主要表现在他比较讲究策略，很懂得收买民心。他不仅不随便杀人，遇到贫民就会给些钱，而对于群众的物品都不白取，而是给以较高的报酬，即所谓“重偿”，所以濒海的老百姓都愿意为他效劳。
但郑芝龙具有强烈的劫富济贫思想，他曾强令当地的富民资助军饷，称之为“报水”。
郑芝龙还在官府中广布耳目，给予他们好处，许多人都愿意为他效劳，官府一有风吹草动，他很快就知道了。
郑芝龙特别注意同过去海上的“海盗”势力结盟，以便发展壮大自己。
一时间，主动到台湾投奔郑芝龙的人越来越多。他的队伍迅速发展壮大，财大气粗的郑芝龙的船队装备远远不是海禁了几百年的大明朝水师所能相比的，荷兰人再不也敢公开抢劫他们的船只。
终被招安——从海寇变身为领导南明军事的南安候
“如今郑芝龙势大浩大，官军根本无力剿灭，不如招降他。”1626年秋，在福建巡抚朱钦相离任前，他曾经派遣巡海道蔡善继招抚郑芝龙，郑芝龙权衡之后，决定接受招安，率领部众到泉州接受招安，并囚首自缚请罪。
“你必然上缴所有战船兵器，并替朝廷打击其他海盗势力！”然而蔡善继非常傲慢，提出苛刻的要求。
郑芝龙派他的弟弟郑芝虎担任接受招安的谈判代表，郑芝虎一听蔡善继不怀好意，居心叵测，非常不安。
郑芝虎的手下一看事情不妙，立即簇拥着他叛逃而去。
从此，郑芝龙开始盘踞台湾岛，拦截往来海商。
这让福建巡抚朱钦相头疼无比。
当时，福建因旱灾发生严重的饥荒，许多人都越海前去台湾投奔郑芝龙。
福建都司洪光春又借机率兵攻击郑芝龙，结果被打得大败，逃回金门。
接下来，金门游击将军卢毓英奉命率兵攻剿郑芝龙，结果反被打败活捉。
“我反抗官府，不得已而已，如果朝廷能够给我封个官，我就愿意为朝廷效力，这样的话，东南半壁江山就高枕无忧了。”郑芝龙想借卢毓英之口传达他想接受招安的意愿。
卢毓英满口答应，这才被郑芝龙放回。
1626年农历十月，福建巡抚朱钦相离职，此时一切沿海防卫基金都因魏忠贤的弄权而被挪用，澎湖及福建沿海防守因而瓦解。
“如今福建有三大心腹之患：第一是以郑芝龙为首的海寇，第二是红毛夷（荷兰人），第三是山贼。我们从今以后，要大修战船武器，加强武备，立志灭掉这些朝廷大害！尤其是郑芝龙领导的海寇，势力越来越大，再不可姑息养奸！”朱一冯（1572年——1646年）于1626年农历十月接替前任福建巡抚朱钦相后，被明朝朝廷任命为都察院右金都御史，巡抚福建。他到任后雄心勃勃，立誓要为朝廷建立功业。
“总兵大人，您四年前，您曾经一举将荷兰人从澎湖赶走，战功卓著。如今郑芝龙正在坐大，十二月，他公然停泊于漳浦的白镇，在福建沿海一带既经商又做海盗，如果再不讨伐，恐怕养虎遗患，越来越难对付。”
“哼，郑芝龙当年与我们合作将红毛夷从澎湖赶走后，他因害怕本总兵，先行溜回了日本。如今，我一出马，管保吓得他屁滚尿流，拱手投降！”福建总兵俞咨皋将头一昂，显出一逼傲气逼人的态度。
“俞总兵，郑芝龙非常狡猾，拥有庞大的船队，不可小觑，如果贸然用兵，恐怕反为他所败。”福建巡抚朱一冯忧心忡忡地劝告福建总兵俞咨皋。
“哼！我就要看看他怎么打败我！”1627（天启七年）农历六月的一天，不可一世的福建总兵俞咨皋，听不进福建巡抚朱一冯的劝告，孤军越境开始进攻郑芝龙的船队。
“俞总兵孤军深入，一定会被郑芝龙打败，我现在特命你们二人前去截住郑芝龙的归路，助他打败郑芝龙。”俞咨皋前脚刚走，朱一冯后脚就急忙调都司洪先春、陈文燫等前去策应俞咨皋。
接下来，郑芝龙与俞咨皋、洪先春、陈文燫等鏖战一整天，也未分出胜负。
这天夜里发生海潮后，官军船只被海潮冲得七零八落，郑芝龙抓住时机，突然派出另一支船队前去偷袭了洪先春。明军腹背受敌，于是大败。
激战中，洪先春像个血人一样，浑身上下被砍伤好几处，士卒们死伤许多。明军贸然对郑芝龙海商集团采取的这次大规模军事行动最终以惨败告终。
然而，郑芝龙获胜后并没有对明军穷追猛打，也没有杀戮俘获的明军将领。
与其他海盗非常不同，郑芝龙一直希望能够被招抚，所以，所过之地，都严禁部下侵掠，还让放还所有被捉的军将。战胜追赶时，并不穷追。
郑军的行为让俞咨皋、洪先春、陈文燫等官方将士一方面感到庆幸，另一方面则助长他们不把郑芝龙放在眼中的心理。
“如果你们愿意与我们合作围剿郑芝龙，我们的皇帝就一定会准许你们与中国通商。”1627年（天启七年）农历六月，明朝福建总兵俞咨皋又派人勾结荷兰人，准备联合荷兰殖民势力一举歼灭郑芝龙的船队。
荷兰殖民者也一直视不断壮大的郑芝龙集团为眼中钉，现在机会难得，马上集中所有在台兵力一起协助明军攻打郑芝龙，结果却反被郑芝龙打得大败。
郑军焚毁荷兰战船l艘，俘获4艘，并缴获了大量物资。狼狈不堪的荷兰驻台总督迪·威特仓皇逃往巴达维亚。荷兰殖民者受到郑芝龙的沉重打击，连台湾也险些丢失。
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巴达维亚，即今天印度尼西亚最大的城市和首都雅加达。又名椰城，位于爪哇岛的西北海岸，东南亚第一大城市，世界著名的海港。
这一次，明朝政府联合荷兰人围歼郑芝龙集团的目的不仅没有达到，反而使郑芝龙集团的势力得到增强。
接着，郑芝龙乘胜侵犯铜山，进入厦门市中左所境内。
郑芝龙仍然禁止部下穷追明军，劫掠百姓。
天启七年，郑芝龙势力虽然越来越大，却还抱着被招安的思想。
泉州知府王猷知道郑芝龙的心思，就说：“郑芝龙势力如此之大，而要求部下不死追不杀朝廷军将不焚掠百姓，似乎有悔罪的心思。既然无法将他剿灭，不如招他。不如派人前去招安，让他退避海外，立功赎罪，有功之后，再赐以官职。”兴泉道邓良知同意王猷的意见，就派人去找郑芝龙传达招抚的意思。
但郑芝龙觉得光泉州知府同意招抚他，时机还不成熟，还需要朝廷的同意。而要换取朝廷的同意，必然用武力显示官军对他无可奈何。
1628年（崇祯元年)农历二月，郑芝龙又侵犯厦门。这一次，同安知县曹履泰、海澄知县刘斯合兵打败了郑芝龙。郑芝龙就转而进入到广东境内。
当时的漳州人工科给事中颜继祖为上疏说：“郑芝龙生长在泉州，对内地的虚实非常了解，又很得民心……以致于一人做贼，一家都会欢喜不会受到伤害！一姓从贼，一乡都可得以保全。至所以造成今天的局势，全因为俞咨皋无力剿灭郑芝龙所致。”于是，福建都督俞咨皋都押赴北京下狱。
郑芝龙的势力越来越大，他刚开始时，只有几十只船，到了1626年（天启六年）时，郑芝龙的船队已由数十艘扩大到120余艘，到1627年（天启七年）时已经激增到七百余艘。到了1628年（崇祯元年)时，已经拥有上千艘船只，部众已达数万人。
1628年农历三月，朝廷禁止漳州、泉州人从事海上贸易活动。
郑芝龙率领“十八芝”进攻泉州，继续在福建、浙江海上劫掠。大破明朝福建舰队，燕京震动。
明朝濒海官军对郑芝龙已无可奈何，因而一些官员就主张对郑芝龙进行招抚。
1628年农历六月，兵部开始商议招抚郑芝龙。
郑芝龙也想趁机投降明朝中央政府。他权衡利弊，决定接受招抚，以借助明政府的力量和名义来消灭与自己竞争的海上贸易集团，达到垄断海上贸易的目的，从而建立自己的海上帝国。
崇祯皇帝即位后，立即又于崇祯元年(1628年)七月招抚郑芝龙。郑芝龙表示愿意以“剪除夷寇、剿平诸盗”为己任。
1628年九月，通过泉州太守蔡善继的安排，郑芝龙率部接受了福建巡抚熊文灿的招安，诏授海防游击，任“五虎游击将军”，第一次离开了他多年经营的海上贸易根据地台湾，转而坐镇闽海。此时，郑芝龙有部众3万余人，船只千余艘。他仍然率领原部人马，为明朝朝廷守备沿海以防备沿海海盗、倭寇和荷兰人的进攻，同时率军讨伐他曾经结拜为契兄弟的海盗力量，包括李魁奇、钟斌。郑芝龙从此纵横海上，开始借助朝廷的名义操纵泉州的海外贸易，成为独霸东南沿海的大海商。
郑芝龙与明朝其实是一种买卖交易关系，明朝授予他高官，而他为明朝平定东南海疆，从中谋取巨额财富。双方都觉得这笔买卖很合算。
“如今，闽南再一次遭遇大旱，遍地都是饥民。不如招募灾民，每人发给纹银三两，三人发给牛一头，用海船将他们送到台湾垦荒定居，以解决生计。这样做不但减轻了朝廷的负担，保持社会稳定，还可以制衡荷兰人。”郑芝龙建议福建巡抚熊文灿，再度招纳漳州、泉州灾民数万人。
“所言甚是！”
此后，历史上首次大规模有组织的由大陆向台湾的移民运动开始了。在台湾历史上，郑芝龙是组织大规模移民的第一人。台湾土地肥沃，因此而引发了汉人向台湾岛移民的浪潮。当时荷兰东印度公司统治台湾南部，在大员（今台南市）修筑热兰遮城、普罗民遮城两城，驻防近两千人，但大陆移民却多达数万。
此时，日本已经锁国，只充许中国人和荷兰人前往贸易，郑芝龙借由对日本的贸易，变得更加富有。
1629年，郑芝龙的拜把契兄弟刘香（？——1635年）因拒绝降明与郑芝龙决裂。刘香，又名刘香佬，广东省香港南丫岛人，为郑芝龙组“十八芝”武装海商集团成员之一。郑芝龙成为明朝、荷兰的买办代表，刘香则成为西班牙、葡萄牙人的买办代表。
1629年夏，郑芝龙奉命消灭了自己的竞争力量——一度接受招抚又叛逃的大海盗李魁奇。福建巡抚熊文灿将郑芝龙提拔为参将。
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参将，明代镇守边区的统兵官，无定员，位次于总兵、副总兵，分守各路。
接着，郑芝龙又在金门港消灭了杨禄、杨策，收编了他们的船队人马。
再接着，钟斌接受招抚又叛逃，劫掠了福州。钟斌被熊文灿引诱到泉州，最终被郑芝龙打败。
1630年（崇祯三年）季春，消灭了以上竞争力量后，终于可以松一口气的郑芝龙在晋江安海镇开始建置豪华府地，历时3年又2个月告峻。安平成为郑芝龙拥兵自守的军事据点和海上贸易基地。郑府位于安平桥以北，西从西埭抵西港，北达西垵头，南临安平桥头，直通五港口岸，占地138亩。主构为歇山式五开间十三架，三通门双火巷五进院落。两旁翼堂、楼阁，亭榭互对，环列为屏障。东有“敦仁阁”，西有“泰运楼”，前厅为“天主堂”，中厅为“孝思堂”，规模宏耸。大厝背后辟有“致远园”，周以墙为护，疏以丘壑、亭台、精舍、池沼、小桥、曲径、佳木、奇花异草。
1630年农历三月，为铲除荷兰人不断挑衅沿海的隐患，铲除刘香，邹维涟被崇祯皇帝提升为左佥都御史，巡抚福建，命他击退敌寇。邹维涟一到福建即宣布恢复海禁，着手整顿军队，巩固海防，鼓舞士气，并力阻郑芝龙与在台湾的荷兰人私下通商。
1631年农历九月，熊文灿率兵进入汀州，率郑芝龙亲兵驻扎于上杭。钟凌秀率领200名海盗向郑芝龙接受招安，结果被下狱。
郑芝龙接受明朝招抚后，他昔日的结拜契兄弟、仅存的最大一股海盗势力——刘香领导的海盗集团不甘心被招抚，便将自己的舰队转移到广东，继续海上劫掠营生。刘香势力与荷兰人勾结，在一段时间内对郑芝龙造成很大威胁。刘香势力在广东崛起后，台湾海峡又开始不平静了。郑芝龙势欲扫除刘香。而在此之前，原为郑芝龙旧部的李魁启和钟斌也先后叛离，但都遭到郑芝龙扫除，于是，刘香成了郑芝龙原先一起结伙的海寇中最后的对头，也是最难应付的一股势力。