自从受到前幕府将军德川秀忠的召见后，郑芝龙被日本人视为光荣显赫的人物，从此，地方豪贵常常和他交游，人称“老一官”（一官是郑芝龙的小名）。
平户藩当时是日本对外贸易的中心，各国商船云集。由于郑芝龙熟悉海外事情，又善长外交，很受日本政府重视。
天启三年(公元1623年)的一天，平户藩大名松浦隆信（即松浦隆信的孙子）专门召见了郑芝龙。
“一官（郑芝龙的小名），我有意将我的妹妹义妹田川松许配给你，当然，你的老师田川昱皇也有这个意思，不知你意下如何？”
“只怕我配不上田川小姐。”
“在我看来，你们本是金童玉女，天作之合。”平户藩大名松浦隆信看到郑芝龙心下乐意，就笑咪咪地顺水推舟地说，“我在平户附近的河内浦千里滨(即今长崎县松浦郡千里滨)有块好地方，我有意将这块地赏赐给你们建设新居。”
“多谢将军成全。”
这样，在平户大名松浦隆信的主婚下，郑芝龙与松浦隆信的义妹，也就是他的家臣田川昱皇的女儿田川松结成了美满姻缘。
天启四年(1624年)，田川松与郑芝龙结婚第二年便生下了第一个儿子，取名郑森（幼名福松，后名成功）。郑芝龙的这个长子后来继承了他的事业，名声远远超过了他本人。这个男孩后来成为了名扬青史的民族英雄郑成功。郑成功就在平户乡间那如今看来平凡的海边诞生，并在有日本血统的母亲田川松的呵护下，度过了幼年时期。郑成功与郑芝龙一样，也学会了日本刀法，并在平户家中至少种下了两棵树，后世的日本人特立牌为志。郑芝龙家里曾使用过的一个香炉和刻有郑氏二字的铜质印章现存于日本松浦史料博物馆。
声东击西——游走在明军与“红毛夷”之间
“一官，为了与荷兰人达成合作，我有意派你前去澎湖找荷兰人交涉。你可以以当翻译为名，从明军和荷兰人的矛盾中相机为我们寻找发展机会。我可以为你写一封推荐信。”1624年1月，李旦对郑芝龙说。
“谢谢义父看重，我一定完成使命。”于是，郑芝龙于1624年1月24日，离开了新婚的妻子平川松，带着李旦的推荐信前往澎湖。
1624年1月底，郑芝龙到达了澎湖。郑芝龙一到澎湖，就凭着李旦的推荐信前去找荷兰人谋求翻译一职，以寻找合作机会，谋求发展。
当时，荷兰人后来居上，已成为西方海洋经济世界的超级大国，他们的军事和商业复合体“东印度公司”到处拦截欧洲最早的两大海洋强国——葡萄牙、西班牙商船，攻占伊比利亚人的海外要塞、商馆，为了夺取东亚贸易的垄断地位，荷兰人在日本平户（今长崎）建立了商馆，在巴达维亚（今印度尼西亚首都雅加达）建立了大本营。
早在1603年(万历三十一年)，荷兰海将韦麻郎(Wybrandt van Waerwijck)从荷兰出发，率领舰队到巴达维亚基地，然后派出Erasmus和Nassau两艘军舰航到中国沿海，再次要求明朝朝廷与他们通商贸易，明朝朝廷哪里将这里蛮夷放在眼中，荷兰人的要求毫无结果。
“看来，要想打开与中国贸易的大门，必然动用武力！”恼羞成怒的韦麻郎决定改变方式。“如今，葡萄牙人占领澳门，独占了中国的丝绸、瓷器贸易，利益极大。我们应该从葡萄牙人手中夺过澳门，抢走他们的垄断地位！”
1604年7月中旬，荷兰人流窜到广东海岸，攻打葡萄牙人占领的澳门，但是，被葡萄牙人打败。
无奈之下，他们只好在中国沿海寻找新的通商口岸。
“哈哈，这澎湖岛上居然无一人防守，真是上帝赐给我们的最好的礼物！”1604年8月7日，在奸商李锦、潘秀等的引导下，荷属东印度公司趁明军撤离偷偷占领了澎湖。
“我们可以以避暴风雨为由先占据澎湖，建设城堡，然后再以此为根据地，向明朝朝廷要求与我们通商。”韦麻郎得意洋洋地对同伙们讲。
“请你以及你们荷兰人的舰队立即撤离澎湖，否则，我们就不客气了！”韦麻郎要求通商的贸易交涉遭到了福建总兵施德正的严词拒绝，都司沈有容厉声传达了施德正的通牒。
因为与明军的力量相差悬殊，韦麻郎领导的荷属东印度公司的舰队乖乖地退出了占领了131天的澎湖。以上是荷兰人第一次占领澎湖的经过。
1621年底，在爪哇巴达维亚的荷属东印度公司总督柯恩(Jan Pieterszoon Coen)任命科纳里斯·雷约兹(Cornelis Reyrsz)为荷兰舰队司令（提督），准备赶赴中国沿海寻找通商良港。
“只要我们增加军舰和武装士兵，就不难夺取葡萄牙人占领的澳门，然后就可以夺取与中国贸易的垄断地位，哈哈哈……这一次要一举攻占澳门，然后占领澎湖，同时到台湾寻找良港。”1622年4月10日荷兰总督柯恩命荷兰舰队司令雷约兹率领12艘荷兰军舰远征澳门。当时澳门有葡军300人，船舰约4艘。
荷兰人虽然占绝对军事优势，但葡萄牙人利用地利，再一次打败了荷兰人。136名荷兰人在澳门登陆战中阵亡，另有126名受伤，40名被俘。
荷兰舰队司令雷约兹手中掌控着荷兰最精华的海军，却连一个小小的澳门也打不下来，在澳门让荷兰人第二次吃了大败战，他的颜面尽失，盟军也弃他而去。一时间，他只觉得前景一片茫茫，不知何去何从，更不敢回巴达维亚交差，苦闷异常。
“我们不如前去澎湖群岛，立功赎罪。1604年韦麻郎提督曾占领了无人防守的澎湖，上一次的好事说不定还会让我们撞上。”副将高文律(Kobenloet)建议。
“只好这样了。”1622年7月11日，在报告了荷军东印度公司驻印尼雅加达总部后，荷兰总督柯恩命令荷兰舰队司令雷约兹率军舰17艘、侵略军1000余人，从妈宫澳（马公湾）登陆，再度占领了无人防守的澎湖岛，他们要把澎湖作为东亚贸易的转口基地。
同时，雷约兹又率领2艘军舰航行到台湾西海岸，从安平进入台江测量水道，为以后入侵台湾做准备。
荷兰人以澎湖为根据地开始四出掠夺。在周围各离岛上，荷兰海盗强行俘虏了4000多名中国百姓作为奴工，另外抢夺了30艘中国帆船、600余艘中国渔船，作为海盗船及通商船。
为了避免再一次被明军赶走，从1622年8月起，荷兰人强迫汉人奴工在澎湖本岛风柜尾北边建筑红木埕要塞(现在的马公湾附近)，城堡周长120丈，面积为180平方公尺。同时，荷兰人又强迫汉人奴工在金****、莳里、白沙、渔翁、八罩诸离岛兴建标准的荷兰式方形城堡。那些荷兰要塞城堡大都为方形，每边约56公尺。要塞利用最原始的土墙筑成，城堡四角另外筑有三个突出的稜堡，稜堡上设置29门大炮，准备长久据守。
3个月后的11月，这些荷兰城堡全部建造完成，而汉人奴工被虐待和过度劳累而死的人有1300余人！
荷兰舰队司令雷约兹将剩下未死的2500名汉人奴工和抢来的物资，当作礼物送给了巴达维亚荷兰总督柯恩。在运送途中，荷兰人全然不顾汉人奴工的死活。一只船从澎湖岛上船时共有270名汉人，抵达巴达维亚时仅剩下137名！其他不是被虐待而死，就是因生病被活活地投入海中喂鱼了！
1623年，荷兰人又在澎湖“一鲲鯓”建立起一座简单的砦城，这就是安平古堡的前身。
荷兰舰队司令雷约兹占据澎湖后，一方面连络以日本平户为据点的汉人海盗李旦寻求合作，另一方面派出两艘船舰，鬼鬼祟崇地出现在福建漳州沿海的峿屿附近，阻挡中国船往来马尼拉，企图阻碍中国人与西班牙人的贸易，独霸台湾海峡，独占海上商路的庞大利益。
明朝朝廷从福建等各州府的报告得知荷兰人在澎湖及中国沿海的各种暴行，便于1623年(天启三年)9月5日，施行“海禁”，加强海防。
福建巡抚商周祚命令荷兰舰队司令雷约兹带领荷兰人立即撤出澎湖，雷约兹凭借城堡之固，置之不理。
“看来，要赶走红毛夷，光靠通牒已经无效，只有动武才能赶走红毛夷！”1623年，继任的福建巡抚南居益态度转为强硬，召福建总兵俞咨皋(抗倭名将俞大猷之子)商议对策。
“我们可以利用海上巨寇李旦来对付红毛夷，以解决我军海上兵力的不足。”福建总兵俞咨皋建议。
这时的李旦首鼠两端，一边向明军声称要与明军合作，一边又向荷兰人声称要与荷兰人合作，他两边都不得罪，从夹缝中发展着自己的商贸利益。
“一官，我想派与前往澎湖与荷兰人交涉，你以为他们做翻译为名，先取得他们的信任。他们正联络我，想借助我们的力量在台湾海峡拦截来往马尼拉与西班牙人通商的中国帆船。如果能够假意与荷兰人达成合作，那么我们往来于中国与日本的船队就不会再受到荷兰人的劫掠了。”
“好的，我一定完成义父交给我的使命！”1624年1月底，郑芝龙受李旦之命赶到澎湖。
一开始，荷兰人觉得当时郑芝龙对他们并无多大的用处，但给了他很好的招待。
“经过雷约兹司令的批准，我们每天都期望能够在这里集中二三十艘中国帆船。”荷兰第二任台湾总督威特吩咐探测郑芝龙说。原来，荷兰人为了垄断对中国、对日本的贸易，便想指使郑芝龙代表的李旦舰队领导一些中国海盗在台湾海峡上截击来往马尼拉的中国帆船。
郑芝龙带队的李旦集团的海盗商船，并非完全依附于荷兰人。他们有自己的独立性，只是想借口与荷兰人合作，不遭遇荷兰人的拦截。
然而，2月初的一天，郑芝龙接到报告，悬有郑芝龙令旗的二艘李旦船队的商船遭到了荷兰人的劫掠！
“荷兰人真是太无耻了！他们只是想把我们汉人当成随意驱使的奴隶，面他们自己却毫无信用可言！他们既想利用我们，又要劫掠我们，真是可恨之极！眼下之计，我们难以独立赶走荷兰人，不如想办法谋求朝廷的招安，然后利用朝廷的力量打败荷兰人，将他们赶出台湾！然后，再想办法对付朝廷。”郑芝龙勃然大怒，决定借刀杀人，借明军报复荷兰人。
想什么有什么，就在这时，机会来了。
“命令你们带兵2000，从白沙岛登陆，一举歼灭红毛夷！”1624年1月2日，福建巡抚南居益下令福建总兵俞咨皋、守备王梦熊，率领兵船到澎湖与荷军展开激战。
俞咨皋率领明军想从白沙湾的东方镇海港登岸，但船一接近白沙湾，荷兰军舰便用炮火猛轰一阵，吓得他们连连后退。如果离开，荷舰却不追击。俞咨皋无法将兵士送上岸，陷入苦闷之中。
“如果另外派股军队从另一边攻击荷兰人的舰队，声东击西，就可以借机登陆澎湖。这样，则驱逐澎湖红毛夷的计划指日可待！”福建总兵俞咨皋建议。
李旦集团早在福建官方安排下了内线，得知这个消息，郑芝龙立即派人前去福建巡抚衙门主动请缨，寻求合作。
“我们可以合作，利用东击西之计，打败荷兰人。我们先从另一边攻击荷兰人，诱导所有荷舰集合追击我们，然后，你们从白沙湾的东方镇海港登岸。一举击败荷兰人，将荷兰军驱逐出澎湖。”郑芝龙派人到福建方面献计。
“很好，愿你们戴罪立功，洗心革面，重新做人。”郑芝龙的计划很快得到了福建福建巡抚南居益、福建总兵俞咨皋的同意。
1624年2月8日，明朝政府决心与郑芝龙领导的李旦海盗集团合作，把荷兰殖民者从澎湖赶走，保卫台湾海峡的正常秩序。
郑芝龙则带领李旦的船队采用东击西之计有效地牵制了荷兰人。
福建巡抚南居益趁机派遣守备王梦熊率领的水军，在澎湖北部吉贝屿、白沙岛的东方镇海港成功登陆，向荷兰殖民者发动进攻。
这样，郑芝龙与明军合作的声东击西之计奏效，明军成功登陆。
在中国军队的攻击下，荷军约1000人大部龟缩于妈宫澳，一部分固守在凤柜尾城内，企图顽抗。
“我们应该趁此机会立即返回日本平户。如果我们落入朝廷手中，我们这些‘海寇’是不会有什么好下场的。”探知明军已经登陆，郑芝龙立即带领李旦的船只回到了日本平户。
此后，明军与荷兰人激战了数次。荷兰殖民者越发难以坚持了。
8月，为全歼敌军，福建省巡抚南居益大量增兵，派出1万明军、200艘兵船从红木埕、文澳、西卫向荷军发起总攻。
这一次，俞咨皋提前准备好了专门对付坚固的荷兰城堡的“篮堡进攻法”。他们用竹木制成约150公分立方的大篮，在里面装上砂土、石子，制成篮堡，底部再放上圆棍以方便推动搬运，这是一种超级大盾牌，白天士兵在篮堡后方十分安全，也可随时出击，夜晚则推动篮堡缓缓前进，荷兰人竟然无可奈何。
攻打红木埕城要塞时，明军用炸药一举将荷兰人坚固的炮楼炸毁，轰然倒入大海之中。
最终，福建巡抚南宫益、总兵俞咨皂统率三军，与荷军苦战了七个月，消耗军费十七万七千余两，才收复了澎湖。荷兰侵略军头目高文律等12人被活捉，其余的荷兰残兵败将仓皇逃到海上。高文律最后被被送往北京斩首。
得知这些消息，李旦立亲自赶到澎湖斡旋。因为他既需要荷兰人牵制明军，又需要明军牵制荷兰人，只有这样，他的船队才能在台湾海峡立足发展。否则二者少了哪一方，他的船队都会比以往更加麻烦。
1624年9月，荷兰新任舰队司令宋克（Martinus Sonck）看到双方兵力悬殊很大，在明军的压力和李旦的斡旋下不得不求和，同意把设置于澎湖的要塞和炮台毁坏，撤出澎湖。