隆庆六年（1572年）六月十九日，张居正正式继任为内阁首辅。他知道，皇上虽天资聪明，但毕竟只是一个10岁的娃娃，从此，大明朝的治乱兴衰，全系于自己一身。他深感责任重大。面对这千疮百孔的国家，又值主少国疑之时，怎样才能稳定政局，革除积弊，使这个庞大的帝国重新振兴起来呢？深刻了解现状而又精通历史的张居正明白，要做到这一点必须有权威，能够令行禁止。而臣子的权威来于君主，要借助君威，就必须尊主。张居正的主子实际上是皇帝、皇太后和冯保三个人，尊主权就是要处理好与这三个人的关系，取得他们的信任与支持。
对于皇帝的生母慈圣太后，张居正总是不失时机地恭维，但对于事关国家的大事，则不苟且屈从，必直言进谏。他曾连太后懿旨，坚持按制行秋刑，又上疏劝阻太后传旨要修的两个宫殿，使工程停止。慈圣太后对张居正的恭顺与忠诚非常赏识，放心地让他去管理国家，成了张居正在政治上最有力的靠山。而且，慈圣太后还把对皇帝的培养教育也全权托付给了张居正。
皇上尽管年幼，但张居正对皇上是尊崇有加。作为老师，他要把皇上培养成一个励精图治，重振大明朝的中兴君主，因而他把对皇上的无限忠诚与尊崇，全部融化在教育之中。他为皇上选择了老师，编订了讲章作为皇上的教科书，有机会还亲自讲授。在张居正的引导下，小皇帝不断成熟起来，逐渐掌握了治国为君之道。
张居正当了首辅之后，如何对待冯保，使他煞费苦心。经过再三思忖，他采取既与冯保保持良好的关系，又使他在自己的控制之下，为己所用，官府同心，协力辅政。张居正用小恩惠与冯保建立密切的关系，又诚恳地告诫他，不允许他干涉内阁与六部的政务，关系到内官升降任免的大事，也必须通过内阁。他以小的灵活妥协，换得了大局上的稳定与成功。张居正确是一个杰出的政治家，他不但有治国安邦的才能，更善于创造一个充分发挥才能的环境。他巧妙地周旋在皇太后。皇上。冯保之间，取得了他们共同的支持，得以独执国柄，代行王政，号令天下。
张居正就任内阁首辅，首先要调整的就是这个神经中枢——内阁。他推举性格温和，办事极其认真的礼部尚书吕调阳入阁，因为他知道，内阁中不能同时并存两个帅才，这不是他的私心，而是为了谋求内阁的安定，稳定国家的政局。他不能让隆庆朝年间内阁混战的现象在自己主持的内阁中重演。没有适当的人选，他宁缺毋滥。在张居正组阁的十年间，内阁中的大学士们都紧紧地团结在他周围，形成了一个强有力的领导核心。内阁工作效率之高，是明朝270多年间所仅有的。
其次，调整六部。明朝内阁首辅对于阁中同僚和六部首长及都察院的人选，没有进退的大权，但由于少主当国的特殊历史条件和张居正的特殊地位，这些人事上的安排，实际上都是张居正的意见。他任用那些忠诚正派、经验丰富、勇于进取的大臣，组成了新的中央领导机构。对那些办事敷衍，以言乱政的少数官员，则决不迁就，坚决清除。经过整顿的中央机构，人适其位，各施所长；事有所主，各负其责；严肃政令，以法治国。全国各地的各级政府，也按照中央的部署，进行整顿，淘汰冗员，提高效率。中央的政令，即便是在万里之外的边睡，朝下而夕行。明帝国这部庞大的机器，在张居正的主持下，迅速地运转起来，清除积弊，推行改革，走上了振兴之路。
四锐意兴革
张居正入间以后，特别是担任首辅期间，重用人才，励精图治，在军事。政治、经济等各方面进行了一系列改革，使衰颓、动乱的明王朝，出现了经济发展，社会安定，边防力量增强的显著变化。
（一）任良将，整饬边防
隆庆元年（1567年），张居正入阁间参与机务，正是北部边疆最为吃紧的时候，蒙古俺答部与土蛮部相继进犯明朝边境。根据当时形势，张居正认为目前最重要、最急切的事情是边防。可是，大学士李春芳、陈以勤却不愿过问此事。国难当头，张居正毅然承担起了在内阁中分管边防的重任。张居正也就从整饬蓟、辽、宣、大边防入手，开始了他的改革事业。
张居正曾亲眼目睹嘉靖朝，由于严嵩弄权而导致“庚戌之变”，那时他无力改变弊政，现在，作为分管军政。边防的“副相”，他要奋发有为，对废弛的军备，虚弱的边防进行切实的整顿。首先要整饬边臣，选拔忠勇清廉、有作战经验的官吏任驻边将领。之后练兵备战，修治要塞，屯田积粮，完善装备。
当时，北边战守的重点是蓟州。隆庆元年（1567年）八月，调抗倭名将谭纶、戚继光主持蓟州防务。张居正对戚继光十分器重。虽然此前他们并不相识，但是，张居正对戚继光的军事才干、为将的品德及抗倭的功绩，都是十分了解的。他深信由戚继光负责蓟州、保定、昌平三镇练兵，抵御蒙古侵扰，是一定会收到良好成效的。因此，他对戚继光给以充分的信任与全力的支持。
戚继光显居要职，不免要引起一些心胸狭窄者的嫉妒，他要革除边镇由来已久的种种弊政，必然要触犯一些人的既得利益。因此到任不久，中伤的冷风便由边镇吹到了中央。张居正立即给总督谭纶和参政凌云翼写信，说戚继光是对国家有用的人才。他希望谭纶和凌云翼在边将中多做调解工作，帮助戚继光创造一个能够得以施展才能的环境，使他为国家做出贡献。同时，张居正又奏请皇上，用特旨加重戚继光的实权，使之能够顺利开展工作。以后，张居正又陆续把一些故意与戚继光为难的高级将领调往别镇，以免遇事掣肘；并使皇帝批准了在戚继光练兵的三年内，得以专断，监察官员不要参与干涉的建议。在朝中，张居正力排众议，全力支持戚继光按自己的计划在长城增修敌台。他的这些措施，使戚继光获得了较大的自主权，得以充分地实施练兵计划。
戚继光在张居正的支持下，镇守蓟州16年，边备修饬，蓟门宴然。在他离任后，接任的将领继续执行他的成法，数十年间边境无事。
在辽东方面，张居正倚赖重用李成梁。两人之间无任何个人的交往。但张居正知道，在边将中李成梁是最英勇善战的，是难得的将才。因此委派他独当一面，积极支持他的作战行动，表彰他的战功，屡次提升他的官职。可能是出于感激之情，李成梁曾给张居正送去一份厚礼。张居正在给辽东周巡抚的信中提到此事，说：“李帅去年曾馈我以厚礼，当即谢却。我对于李帅的奖励、提拔和爱护，都是为了国家。李帅尽忠竭力，报效国家，就是对知己的最好酬答。”李成梁在张居正的支持下，屡建边功，成功地保卫了东北边境。
在宣府、大同方面，张居正重用王崇古、方逢时。二人密切配合，首尾共济，修边墙、开屯田、练士卒，加强了边疆的军备力量。同时在张居正的支持下，开创了与俺答等蒙古诸部“封贡通市”，使北部与西北部边疆出现了数十年的和平。
在张居正入阁后的15年中，由于他选拔了一批忠勇清廉、懂军事的人充任边关将领，并且尽量创造条件，支持他们的工作，使他们充分发挥才能，因而大大改变了百余年来边将贪鄙、武备废弛的状况，加强了边疆的防御。
（二）行大阅，习武备战
张居正在选任良将，加强边疆防御的同时，又积极去抓京兵的整饬与训练，以加强保卫京都的军事力量。
“庚成之变”使张居正深知京军戍政腐败，武备废弛，京师空虚的情况。北京临近边境前线，如不加强京军的整饬训练，“庚戌之变”恐，怕还要重演。因此隆庆二年（1568年）八月，张居正在《陈大本急务六事疏》中，于第六事“饬武备”条里，就建议要整饬京营，申严军纪，举行大阅，加强京师的守备。隆庆皇帝采纳了张居正的建议，下令于第二年秋季举行“大阅之礼”。“大阅之礼”是中国古代的一项极为重要的军事制度。所谓“大阅”，就是对军队的全面大检阅。兵部按照张居正的建议，参考古代蒐阅之礼和本朝宣宗、英宗举行大阅的情况，制定了整饬京营、举行大阅的具体计划。
隆庆三年九月，经过一年准备的“大阅之礼”隆重举行。大阅之礼虽是由兵部尚书霍冀具体负责，但张居正是内阁中分管军事的大学士，并且这事又是由他首倡，所以自然要多方参与、谋划，定夺大事。为了迎接这百年未有的大阅，兵部重申旧制，制定新章，对京营军队进行了严格整饬；修缮武库，打造衣甲兵器；选拔精锐，练刺杀，习骑射，日夜操演战阵。百余年来日渐颓败的军营，重新有了生气，军容严整，军威振奋。张居正见到京营军队发生的变化，内心中充满了喜悦。他深信，由皇上御驾亲临的大阅，必将对京营军队的整饬与训练，给以巨大的推动。
大阅之日，皇帝躬擐甲胄，由京城左门出，来到教场。张居正也身着全副戎装，立于扈从官的队列中。兵部尚书霍冀主持大阅之礼。首先检阅阵法，其次是射技，最后检阅刀、枪、剑、等兵器的击技和火器发射。次日，兵部汇报检阅的优劣情况。越二日，皇帝御皇极门，奖励有功将士，同时戒罚失职官兵。
这次大阅，正如张居正所预料的那样，进一步推动了京营军队的整顿与训练。对发现的弊端，令各有关部门解决；对军中老弱不堪者，予以裁减退役。选拔精壮勇武之士，加强训练，大大提高了京营军的战斗力。这次大阅，是百年未有的壮举。全国军民都知道当今皇上重视武备，深受鼓舞。这次大阅，成了明王朝武备由弱而强的一个转机。万历九年（1581年），在张居正的倡导下，再次举行大阅之礼。这两次大阅，是明代军礼中的盛典，以其突出的贡献，永垂史册。
（三）争和平，不战而胜
在练兵备战，加强军事力量的基础上，积极争取以和平的方式来改善与蒙古各部的关系，是张居正整饬北部边防的战略方针。孙子说：“百战百胜，非善之善者也，不战而屈人之兵，善之善者也”。张居正要寻找一个不战而胜，消除百年边患的良策。他多次命令长城沿线的各将领，在这一方面予以注意和积极努力。
隆庆四年（1570年），王崇古得到情报，知蒙古诸部将大举犯边。张居正给王崇古去信，要他尽可能以和平的方式解决战端。按照张居正的指示，王崇古周密策划，派遣精通蒙古事务者到鞑靼地区宣传、联系。并一再发表文告，凡是来投奔者，都以礼相待，从优安置。这种化解矛盾，厚示笼络的政策，吸引了大批投奔者，竟连俺答汗的孙子把汉那音也投奔而来。
大同巡抚方逢时得报，认为这正是可以不战而胜的大好时机，立即派骑兵迎接，同时上报总督王崇古。二人得到张居正信示后，共同起草奏章，上报此事，并建议朝廷接纳把汉那吉，为他加官晋爵。张居正与高拱极力赞成这一建议，但相当多的朝臣则反对，怕由此引起边衅，一时争持不下。张居正深知，这样久议不决，必生大患。于是他将事情的原委和应采取的措施，单独向隆庆帝上疏。由于张居正和高拱的坚决主张，皇上采纳了受降的意见。
俺答汗很爱孙子。他怕明政府伤害他的孙子，在汉奸赵全等人的挑唆下，调集10万兵马压境，打算用武力强行索回把汉那吉。
对于俺答汗的武力威胁，张居正早有预料。他频频信示王崇古：一是要坚持初议，不要被众言所迷惑动摇；二是决不轻意开战；三是开展攻心战；四是谈判要郑重其事，不能草率放人。王崇古忠实地执行了张居正的指示，一面传令各边镇加强守备，一面派通晓蒙文的鲍崇德为使臣，往谕俺答汗。俺答汗派人见到孙子还活着且被授为官时，很是感激。鲍崇德提出只要交出明朝叛逆赵全等人，其孙即日可归。经再三权衡利弊，俺答汗决定答应条件，不再与明朝为敌。他假托进兵，召赵全、李自馨等人来军营议事，将他们绑缚押往大同。王崇古又将他们转送北京。隆庆皇帝在午门受俘，将为患十年的叛逆正法。
张居正授意王崇古，以皇上的旨意隆重送归把汉那吉。把汉那吉发誓永远不叛中国。俺答汗见爱孙归来，也派使者上表称谢，表示永不犯大同。
把汉那吉事件的和平解决，不但避免了大规模的边境战争，索回了背道的首凶和大批的被掠边民，而且深深地感化了俺答汗和把汉那吉等一批蒙古贵族，为进一步的“封贡通市”，全面实现蒙汉两族人民的和平友好奠定了基础。
（四）主贡市，干戈化帛
隆庆五年（1571年）早春，长城内外的汉蒙两族人民在享受着一个没有战争的春天。早在处理把汉那吉事件时，张居正就已经在谋划“封贡通市”，即明廷给俺答汗为首的蒙古贵族一定的官爵，令其定期朝贡，两族间进行互市贸易，和平共处。把汉那音返回后，王崇古按照张居正的要求，根据俺答汗的请求，正式向朝廷建议，对俺答部实行“封贡通市”。但是，这个建议却在朝廷中引起了轩然大波。兵部尚书郭乾以先帝禁开马市为由反对，更有人乘机捏造事实，攻击王崇古和方逢时。
张居正对王崇古的建议给以坚持的支持。他接连去信，鼓励王崇古要坚持原议，肯定“封贡通市”是制虏安边的大机大略。指出那些非议之人，是以嫉妒之心，持平庸之议，计目前之害，忘久远之利，企图破坏阻挠。表示自己受国家厚恩，虽死不足以报答。因此对此事绝不推诿，一定要极力赞成。针对朝中的反对意见，张居正又给王崇古写了第三封信，一一驳斥谬论。
一是驳斥所谓的“讲和示弱”。指出通市绝不是求和，现在是俺答汗称臣投诚，主和权掌握在中国；二是驳斥所谓的“马市起衅”。指出过去开放马市，是由政府出钱买蒙古马匹，蒙古以大兵压境，强迫交易。而今通市，是乘他们入贡之便，由政府开放市场，让他们与边民贸易，并且对贸易的物品、时间进行限制，主动权在中国。张居正又分析了“封贡通市”的“五利”：一是边境和平，农民可安心生产；二是驻防部队可抽出时间屯田，节省军费开支；三是蒙古的土蛮、吉能两部失去了俺答汗的支持，不再敢轻举妄动；四是可以使数百万投奔蒙古的群众重新归来；五是促使蒙古内部分化瓦解。
最后，张居正又告诉王崇古要团结官员，听取属下良好意见，对“封贡通市”之利和具体实施办法再进一步论证与说明，成疏上奏。张居正的这封信，不仅是为王崇古撑腰壮胆，而且也向他暗授了反击反对派的机宜和妻请皇上的要点。
王崇古对张居正的信心领神会，几乎全是按照张居正的指点写成奏疏。隆庆皇帝下诏廷议此事。各种异议争论不休，最后以多数赞同通过。确定的政策叫“外示羁縻，内修守备”，即一方面诏许封贡、互市，一方面整顿国防，加强武备。
隆庆五年（1571年）三月二十八日，朝廷下诏封俺答汗为顺义王，对蒙古三公贵族也各有授官赐物。