隗嚣起事虽然始终以拥护汉室相标榜，但他“欲持两端，不愿天下统一”。而由于当时群雄迭起，割据一方，光武帝刘秀便采取“远交近攻”的策略，对割据西北地区的隗嚣暂时采取安抚政策。刘秀大将邓禹承制命隗嚣为西州大将军，专制凉州（治所在陇县，即今甘肃张家川）、朔方（治所在朔方，今内蒙古杭锦旗北）事。因来歙、马授与隗嚣相友善，光武帝便多次派二人“奉使往来，劝令入朝”（《后汉书·隗嚣传》）。建武五年（29年），隗嚣“遣子恂随歙入质”，但他并未真心归顺，且怨恨马援背叛了自己，致使马援反过来协助光武帝讨伐隗嚣。马援上书给光武帝，表示了他归汉的决心。光武帝便让他参与谋划平灭隗嚣的策略。马援首先做的是瓦解隗嚣部众，并在光武帝发兵进退两难之际指陈前程，协助光武帝一举击溃隗军，大获全胜。
东汉初年，在全国性的农民大起义失败后，社会主要矛盾斗争不再是农民反对地主阶级的斗争，而是地主阶级内部各集团逐鹿争鼎、夺取全国最高统治权的斗争。代表中央集权的刘秀已取得优势，所以他与代表封建割据势力的隗嚣较量时，其性质是统一力量反对割据势力的斗争，因而对马援协助刘秀进行统一战争的行为应予以肯定。
五征伐南北功勋卓著
马援是光武帝最为倚重的大将，首先是平定西羌。羌族是我国最古老的民族之一，长期居住在青藏高原，过着游牧生活。王莽末年，羌人大量入居塞内，散布在金城等郡，与汉人交错杂店，从事农业生产的日益增多。羌族社会发展比较缓慢，当时还停留在氏族部落阶段，一个部落或小种族，是社会组织的基本单位。但是私有制已经逐渐滋长，各部落之间经常相互掠夺，而且还常寇掠内地。他们在边界的侵扰和掠夺破坏了边境地区的安定，阻碍了社会经济的发展，因而反击其入侵是必要的。
建武几年（33年），隗嚣死后，光武帝拜马援为太中大夫。马援与来歙监诸将平定凉州。来歙上奏光武，言“陇西（指西羌）侵残，非马援莫能定”。建武十一年（35年），光武帝拜马援为陇西太守。马援发步兵3000人，在临洮击破光零羌，斩首数百级，获马牛羊万余头。守塞诸羌八千余人向马援投降。进军势如破竹，这不能不说与马援指挥得当有相当大的关系。在随后追击羌人的战斗中，他或“潜行间道，掩赴其营”，或“陈军向山，而分遣数百骑绕袭其后，乘夜放火，击鼓叫噪”，表现了极为高超的军事指挥艺术。在战斗中，他身先士卒，不畏牺牲，以至“中矢贯胜”；而在封赏面前，他不居其功，把光武帝所赐赏牛羊数千头，“尽班诸宾客”。
平定西羌后，如何对其进行治理又提上议程。“朝臣以金城破羌之西，途远多寇，议欲弃之”。马援强烈反对这种做法。他上奏说：破羌以西，城池大多完牢，据险可守；土地肥沃，灌溉便宜，而且“如令羌在湟中，则为害不休”，所以不能放弃光武帝十分同意马援的看法。以后马援又上奏，“为置长吏，缮城郭，起坞候，开导水田，劝以耕牧，郡中乐业”。可见他对西北地区的政治。经济和社会发展是做出了一定贡献的。马援采取了极为灵活的民族政策，“遣羌豪杨封譬说塞外羌，皆来和亲”。对其他来降的少数民族如武都氏人，也“皆上复其候王君长，赐印绶”。对马援的这些建议和做法，光武帝一一采纳，表现了对马援的信重。
马援在陇西对羌人采取征抚结合的政策，一方面阻止了羌人对边疆经济的破坏，保证了边疆各族人民的生话安定，一方面促进了当地民族的融合和进步。
其次是击破武都参狼羌，稳定陇右。
建武十二年（37年），武都郡（治所在武都，即今甘肃成县西）参狼羌与塞外诸种羌为寇边地，“杀长吏”。马援率领4000余人前往征讨。军至氐道县（今甘肃武山县东南），当时羌人在山上据险而守。马援分析了实际形势，针对羌人的弱点，“军据便地，夺其水草，不与战”，致使羌人穷困不堪，数十万户逃亡出塞，汉军不战而胜。“诸种万余人悉降，于是陇右清静。”
马援任陇右太守，仁爱有信，宾客故人纷纷前来归附，“日满其门”。他“视事六年”，政绩斐然，被征入京师，任为虎贲中郎将。
马援在陇右还有一个值得一提的政绩：他上书光武帝，建议重铸五铢钱，稳定了币制，有利于恢复经济，人民休养生息。
再次是平灭李广叛乱。
东汉初年，河南郡卷县人维汜，自称神人，被捕伏诛。他的弟子李广等人宣称维汜并没有死，已神化成仙，“以诳惑百姓”。建武十七年（41年），李广“遂聚会徒党”，发动叛乱，攻没皖城，杀死皖侯刘闵，自称“南岳大师”。东汉政府派军队征讨遭到失败，于是“使援发诸郡兵”，总有一万余人，击破李广叛军，斩之。
另外一次是征匈奴、乌桓。
建武二十年（44年），匈奴、乌桓联合为寇扶风郡。马援以“三辅侵扰，园陵危逼”，因请出征。光武帝批准了他的请求。第二年秋天，马援率领3000骑兵出高柳，经行雁门、代郡、上谷等关隘塞障。然而“乌桓侯者见汉军至，虏遂散却”。马援不战而胜，安定了北部边疆。
以上马援所建军功，或平叛乱，或抗击异族入侵，安定了边疆。
还有一次，也是马援一生重要活动之一，即征讨交趾二征。
建武十六年（40年）春，交趾（今越南境内）女子征侧与其妹征贰举兵起事。马援被拜为伏波将军，率军水陆并进，南击交趾。征讨二征的军事行动很快取得了胜利，建武十九年（43年），“斩微侧、征贰，传首洛阳”。马援因功得封新息侯，食邑3000户。此后，马援率领2000余艘大小楼船，战士2万余人，继续追击九真郡都羊等二征的残余力量，自无功至居风，斩获5000余人，于是“桥南悉平”。马援继军事行动之后，在当地进行了一系列改革，对交趾地区社会发展进步起到了推动作用。
六僵死军事身后蒙冤
当初，在马援远征交趾凯旋而归的时候，他的亲朋故旧在道上迎接他。平陵人孟冀，素日以有计谋而闻名，当时也在其中。马援对他说：“吾望子有善言，反同众人耶？昔伏波将军路博德开置七郡，裁封数百户；今我微劳，猥飨大县，功薄赏厚，何以能长久乎？先生奚用相济？”孟冀说：“愚不及。”马援接着说：“方今匈奴、乌桓尚扰北边，欲自请击之。男儿要当死于边野，以马革裹尸还葬耳，何能卧床上在儿女子手中邪？”孟冀深为感触，“谅为烈士，当如此矣”！
马援不仅在口头上，而且在实践中实现了他的壮志豪情。建武二十四年（48年），武威将军刘尚进击武陵五溪蛮夷，孤军深入，结果全军覆没。马援“因复请行”。这时他已62岁高龄，“帝愍其老，未许之”。但马援坚决申请，并言“臣尚能被甲上马”。光武帝让他试试。“援据鞍顾眄，以示可用。”光武帝见状大笑，“矍铄哉是翁也”！
这次出征是马援戎马生涯中的最后一次。他率中郎将马武、耿舒、刘匡、孙永等，带领从十二郡招募的兵士，还有施刑之徒4万余人，出征五溪。起初，进击顺利，仅几个月便进军至临乡。“遇贼攻县，援迫击，破之。斩获二千余人，皆散走入竹林中。”当时，军队如果进一步深入，有两条路线可供选择：“从壶头则路近而水险，从充则途夷而远远。”马接主张走壶头一路，而部将耿舒则另有异议。光武帝采纳了马援的意见，进军壶头，并扎下阵营。敌人守住关隘，因水流湍急，船只难行，进军受阻。结果“会暑甚，士卒多疫死，援亦中病，遂困”。这时耿舒写信给其兄耿弇，指责马援选择道路的失误。耿弇于是将书信奏与光武帝。光武帝派虎贲中郎将梁松“乘驿责问援，因代监军”。后马援病逝军中。
马援戎马生涯的结束是壮烈的。当他生病时，“贼每升险鼓噪，援辄曳足以观之，左右哀其壮意，莫不为之流涕”。
马援死后，代替他为监军的梁松是极受光武帝宠幸的新贵。梁松与马援素有私怨。他是东汉初年武威太守梁统之子。梁统先与窦融共同在河西举事，后同归附光武。马援与窦融、梁统私交甚好，敌视梁松为晚辈。而梁松娶光武帝之女舞阴公主，贵为驸马，地位甚是显赫。有一次马援生病，梁松前来探望，“独拜床前”，然而马授却对他丝毫不予理会。等梁松去后，马家众子弟很是不解，就问马援：“梁伯孙帝婿，贵重朝廷，公卿已下莫不惮之。大人奈何独不为礼？”马援说：“我乃松父友也，虽贵，何得失其序乎？”足见其性情之刚烈。而梁松“由是恨之”，二人结怨由此而起。
梁松取代马援而为监军后，正逢马援病逝。梁松“宿怀旧怨，遂因事隐之”。借马援进军受阻，病死军中，捏造罪名，上书光武帝，进行诬陷。光武帝闻之大怒，遂追收马援新息侯爵位印绶。
当初马援远征交趾时，常常以薏苡果实为食，认为可以轻身省欲，除筋骨邪气。南方的薏苡果实很大，马援想带回种植，便在班师回朝时，载回满满一车。结果“时人以为南土珍怪，权贵皆望之”。但这个时候马援正受皇帝宠幸，所以没有人敢声张。到了马援死后，便有“上书谮之者，以为前所载还皆明珠文犀”。光武帝得知更为震怒。马援的妻子儿女因此惶恐不安，不敢以丧还旧茔，“才买城西数亩地槁葬而已”。“宾客故人莫敢吊会。”落水的风凰不如鸡！英雄末路，其状其情委实令人慨叹。
七终得昭雪朱勃仗言
马援有个侄儿叫马严，字威卿，新莽时期为扬州牧。7岁时父亲马余就去世了。马援收养了马严，让他跟随平原杨太伯学习古代经典，披览诸子百家著作，并结交豪俊贤人。京师王公大臣都很器重他。东汉初年，为郡督邮、马援有事常和他商议，并委托他主持家事。当马援去世，又遭谗谮的时候，马严便和马援的妻子儿女以草索自束相连，到宫阙前向光武帝请罪。光武帝便拿出梁松的奏书给他们看，这才知道被人诬陷。马严便先后六次上书诉冤，言辞哀切，使光武帝怒意稍解，允许马授还葬故里。
马援蒙冤，有一个人挺身而出，上书为马援申辩。此人名叫朱勃，字叔阳，时为云阳令，与马援是同郡人，年少有为，12岁时便能诵读《诗》。朱勃常常拜访马援的哥哥马况，与马援有了交往。不过到马援封侯拜将时，朱勃官位还不超过县令。马援虽已显贵，但对朱勃“常待以旧恩而卑侮之”。而来勃“愈身自亲”。当马援受谗蒙冤时，朱勃挺身而出，上书光武帝为其申冤。
在奏书中，朱勃仗义执言，历数马援功绩，呼吁光武帝为其平冤，言辞恳切，动人心弦。朱勃上书后，即辞官不做，退隐田里。后来，汉章帝即位后，追赐末勃儿子二千斛谷。
永平（汉明帝年号）初年，马援的小女儿被立为皇后。汉明帝把光武帝时期的名臣列将的图像画于云台，是为“云台二十八将”。因为帝后是马援亲女，所以未画马援之像。东平王刘苍观看图像时，对汉明帝说：“何故不画伏波将军像？”汉明帝笑而不答。到永平十七年（74年），马援夫人去世，“乃更修封材，起祠堂”。
建初三年，汉章帝派五官中郎将持节往马援故里，追溢马援为“忠成候”。一代名将蒙冤数十载，终得昭雪。