汉朝同西域各国的正常往来得到恢复后，西域形势大为改观，东西方商人互相往来，贸易发展了，“丝绸之路”在冷落多年后重新热闹起来，到处呈现着一片欣欣向荣的景象。
可惜好景不长，汉朝击败北匈奴收兵之后，北匈奴抓紧时间，一方面调整内部，弥补战争中受到的损失。另一方面又重整旗鼓，准备抓住时机卷土重来，把西域再次据为已有。
汉朝同西域各国的正常往来得到恢复后，西域形势大为改观，东西方商人互相往来，贸易发展了，“丝绸之路”在冷落多年后重新热闹起来，到处呈现着一片欣欣向荣的景象。
可惜好景不长，西域的形势不久就逆转直下，这一切对班超一行是一个沉重的打击，使他们一度陷入困境。汉朝在西域的节节胜利大大震动了北匈奴。北匈奴长期以来控制西域各国的目的，就是要以西域为右臂，用两个拳头打击汉朝。看到自己多年苦心经营的西域与汉朝结盟，北匈奴当然不会心甘情愿。不久前汉朝征讨北匈奴时，虽然取得很大胜利，但并没有伤掉北匈奴的元气。汉朝收兵后，北匈奴抓紧时间，一方面调整内部，弥补战争中受到的损失。另一方面又重整旗鼓，准备抓住时机卷土重来，把西域再次据为已有。
北匈奴看到汉朝大军已经全部退走，便在汉永平十八年（公元75年）春天，派遣左鹿蠡王率领两万骑兵攻打车师后部。车师本来就弱小，戊校尉耿恭又派不出兵马给予增援，因此不久，车师便重新被匈奴占领。匈奴军队乘胜包围了耿恭的驻地金蒲城。耿恭在孤立无援的情况下，坚守金蒲一年多，与当地人民同仇敌忾，上下一致，凭着勇敢与智谋打退匈奴人的无数次进攻。最后已经到渴了喝马粪汁，饿了吃牛皮带的地步。虽然城中只剩下了几十人，但仍然牢牢守住了金蒲，以致匈奴人以为汉朝有天神相助。然而面对如此危局，汉朝方面竟没有派来一个援兵。
就在耿恭奋力抵抗北匈奴军队期间，汉永平十八年（公元75年）秋天，汉明帝驾崩了，正所谓人亡政息，新即位的汉章帝又乃守成之主而非开拓之君，于是帝国多年对西域的辛苦经营，眼看即将化为乌有。
陈睦郭恂见势不支，大急，忙又派人联系焉耆国，准备与他们联合死守，坚决抵抗匈奴继续南侵。龟兹王建见此情形，知道自己称霸西域的机会来了，竟然一不做二不休，鼓动北道之焉耆、危须、尉犁三国部队，在北匈奴的支持下，派出四万大军攻打驻在焉耆国乌垒城的西域都护陈睦。陈睦手下有2000士兵，但他们由于缺乏警惕，加上不了解敌情，结果在实力悬殊的战斗中，陈睦、郭恂和2000名士兵全部遇难身亡，这就是有名的“陈睦事变”。消息传出，天下震惊，自汉宣帝时安远侯郑吉首开西域都护府，百余年来，西域诸国皆以都护为至高无上之权威，大汉强大实力之象征。可如今，三个域外小邦，居然敢将堂堂大汉皇帝派遣的两位要员攻杀，这在天朝历史上可是绝无仅有的大事件。班超闻讯，不由脸色大变，发誓要报仇雪耻。
北匈奴派兵分别攻打车师后部金蒲城和车师前部柳中城，使汉朝的戊、己二校尉陷入重围。这时汉军死守孤城，形势十分危急。但由于汉朝正在国丧期间，便没有发兵救援。车师国看到这种情况，抵挡不住北匈奴的诱惑，也叛变了汉朝，投靠了北匈奴。这样一来，西域北道又重新被北匈奴控制了。
那么，当时班超所在的南道情况又如何呢？龟兹、姑墨等国在北匈奴的唆使下，发兵攻打疏勒，目的在于杀死汉使班超，以便将汉朝势力彻底逐出西域。班超看到敌兵来侵犯时，便把疏勒王忠请来，探问对方的动向：“现在龟兹、姑墨两国派兵来犯，你打算怎么办呢？”疏勒王忠说：“我们已经饱尝了龟兹统治的痛苦，我不愿看到我的百姓再经受苦难，我一定要率领我的百姓抵抗侵略。”班超听了很满意，高兴地说：“那好，咱们一定要团结起来，齐心协力，这样才能打退侵略者。”
班超心里很清楚，疏勒国小力薄，要想同龟兹、姑墨等国的联军对抗是不容易的。只有凭借人心所向，上下团结这一优势，坚守城池，才有可能保全国家。班超和疏勒王忠率领着疏勒人民，分别坚守疏勒国都和盘橐城，他们首尾相应，形成犄角之势，互相支援。每到夜晚，班超都要亲自来到城墙上，巡查守卫情况，他经常彻夜不眠，随时察看，并不断鼓舞将士们的士气。
看到士兵人数太少，班超就发动城中的老百姓，他对他们说：“现在敌人来侵犯，他们人数众多，而我们的士兵人数太少，为了使你们能安定地生活，不再受异族奴役，我希望你们大家都行动起来，拿起武器，保卫自己的家园！”
听到班超慷慨激昂的一番讲话，疏勒人民纷纷表示愿意拿起武器，抗击北匈奴。班超又鼓舞大家：“虽然敌人大兵压境，但他们远道而来，为的是攻城掠地。如果久攻不下，必然影响士气。我们只要坚守不出，时间长了，他们给养跟不上，士兵又疲惫，必然会退却。”听到这番分析，疏勒军民更是信心百倍地投人了战斗。班超领导疏勒军民，想尽一切办法打退了龟兹、姑墨等国联军的多次大举进攻。小小的盘橐城，龟兹、姑墨等国联军攻打了一年多也没攻破。