始建于1953年的长寿路东起苏州河长寿路桥，经昌化路、江宁路、陕西北路、西康路、常德路、胶州路、叶家宅路、安远路、武宁路、武宁南路，西南至万航渡路、万航渡后路口（接长宁路）。全长3.14公里，是上海市西区的一条主要干道。
19世纪末，公共租界向西扩展至苏州河小沙渡一带。1900年起由公共租界工部局辟筑，东起苏州河广肇渡口附近，西至曹家渡极司非尔路（今万航渡路），其中胶州路口附近以西路段系越界筑路。当时以19世纪英国驻厦门、上海和广州等地的领事劳勃生名字命名为劳勃生路。1943年改以四川省长寿县名命名。1953年在东端撤广肇渡建长寿路桥，与广肇路（今天目西路）相接。
辟筑前的长寿路为一派农村景象。筑路以后，外商与民族资本家纷纷沿路及附近开设工厂。外商有英商白礼氏洋烛厂（后为上海减速机械厂）、江苏药水厂、公益纱厂（后为上海第七毛纺厂），美商奇异安迪生电器公司（后为上海灯泡厂）、美光火柴厂，德商大华利卫生食料厂，挪威商斯堪脱维亚啤酒厂（后为上海啤酒厂），尤其是日商，先后开设19家纺织厂，有内外棉各厂和日华各厂等。华商有统益纱厂、溥益纱厂、福新面粉厂、阜丰面粉厂、申新纺织第二厂、申新纺织第九厂、美亚织绸厂、华生电器厂、中华印刷厂、汇明电筒厂、永和橡胶厂、寅丰毛纺织厂等。小沙渡路（今西康路）地区逐渐成为轻纺工业集中之地。
工业的兴起，使产业工人的人数猛增，在26家外商企业中工人有2.67万人。工人深受帝国主义列强、封建军阀和官僚买办的压迫，富有革命精神。在五四运动影响下，他们在政治上开始觉醒，1919年6月5日，小沙渡地区日商内外棉五厂（后为上棉二厂）工人高举反帝爱国大旗，率先罢工，并高呼“外争主权、内除国贼！”等口号，迅速在全市掀起大罢工浪潮。1920年秋，上海共产主义小组派员到小沙渡地区锦绣里创办工人学校，开展工人运动。共产党人邓中夏在《中国职工运动简史》一书中，称上海小沙渡和北京长辛店是中国共产党开展职工运动的起点。1924年9月，邓中夏、项英在小沙渡地区建立沪西工人阶级早期组织——沪西工友俱乐部。1925年1月，成立中共沪西支部。同年2月，日商内外棉八厂等11个纱厂的工人，为反对日商任意打骂开除工人，率先进行罢工，旋即扩大到全市22家日商纱厂，罢工迫使日商答应工人提出的部分条件，史称“二月同盟罢工”。当年5月，日商内外棉七厂工人、共产党员顾正红，为反对日商停工阴谋，带领要求上班的工人冲进厂区，被日本大班枪杀，成为引发五卅反帝运动的导火线。北伐战争期间，工人们先后三次参加上海工人武装起义，长寿路成为起义者攻坚之路，他们向西攻克曹家渡第六区警察署，然后向东进发，打下闸北第四区警察署，与其他起义队伍会师，最终取得胜利。大夏大学学生陈骏、陈亮在曹家渡宣讲时遭军阀就地杀害，沪西工人纠察队7名队员在战斗中流血牺牲。1932年，在这条路上，曾举行反日大罢工，支援十九路军抗日，当时这里有“赤色沪西”之称。为反对国民政府同日本签订的淞沪停战协定把上海变成自由市，中共江苏省委发动上海市反帝大同盟等80多个团体，在长寿路胶州路口的沪西共舞台集会，遭国民政府镇压，有95人被捕，13人被枪决，史为“沪西共舞台血案”。在抗战胜利前夕，这里曾组织地下军，准备配合新四军解放上海。1948年2月2日，申新九厂工人为争取改善待遇进行罢工，遭国民党军警镇压，工人中牺牲3人，重伤40多人，被捕236人，成为震惊全市的“二二”惨案。上海临将解放时，在中共地下党领导下，组织工人纠察队和人民保安队，广泛开展护厂、护店、护校斗争，迎接解放。
随着工厂数量的不断增加，从20世纪20年代起，长寿路出现了许多旧里工房，有养和村、统一里、九如里、永安里、裕庆里、鸿寿坊、大旭里（长寿里）、菜市弄、富源里、梅芳里、樱华里（新华里）、德隆坊、福森里等。大多是砖木结构石库门式二层楼房，排列紧密，无卫生和燃气设备。附近还有许多棚户区，其中较大的为药水弄。
19世纪末，有人在小沙渡西开设石灰窑，当地居民称这一带为石灰窑。清光绪三十三年（1907年）英商美查公司将制造三酸的江苏药水厂迁此。这一带工业的发展，吸引了大批从江苏、安徽、山东逃荒的农民来此谋生，他们在周围搭建棚屋居住，形成居民密集的小巷狭弄，此时因石灰窑已停业，居民们以药水厂名改称这一带为药水弄。抗战初期，闸北、虹口地区大批居民，以这里属租界范围，纷纷迁入弄内，使居民倍增，地域日益扩大。解放前夕，共有4000多间草房，人口近16万人，为上海较大的棚户区之一。药水弄内连水电设备也没有，居民饮用苏州河水，用豆油、煤油点灯，经常酿成火灾，道路泥泞，没有下水道，到处是垃圾、臭水坑，病疫时常发生，居民死亡率很高，更有众多的流氓、恶霸危害邻里。居民中间长期流传着：“吃水不清，点灯不明，走路不平，出门不太平！”和“宁坐三年牢，不住石灰窑”等民谣。日本侵略军占领期间，1942年3月5日，有3个日本人在附近被人杀死，日本侵略军遂把药水弄层层封锁了半个月。封锁期内，居民饿死、病死、被打死约200人。流氓、恶霸不仅欺压当地居民，还与盗匪等勾结做坏事，1946年纺织、面粉业资本家荣德生就曾遭匪人绑架，藏匿在梵皇渡后路（今万航渡后路）13弄老公益里100号一座石库门亭子间内，该处连着长寿路1058弄福森里。后为上海第七毛纺厂车间。
原药水弄解放后，人民政府逐渐改善居民的居住和生活条件。1985年7月，药水弄改造工程开工，经过十年的艰苦努力，于1995年改建完工，建成一座座新型大厦，命名为长寿新村。1992年，邓小平视察南方谈话发表后，加快了改革开放的步伐。同年7月7日，位于长寿路西康路口普陀区的第一块土地批租，建造维多利大厦（今命名为维多利广场），此后又有多处土地批租，建造商住大楼。1996年10月，按照全市的规划，长寿路拓宽工程开工，拆除了大批旧里工房，动迁居民2412户、企事业单位205家，建造上海知音苑、阳光新苑、达安花园、西部俊国、上青佳园、秋水云庐、光明城市公寓、音乐广场等几十处新型住宅大楼，彻底改变了居住环境和市容面貌。此前，1995年，辟通了武宁南路。在长寿路西端南侧，即武宁南路与万航渡路之间，原有一条长寿支路，系1943年前筑，路上开了一爿浴池浴室，便被人称作“混堂弄”，这条路较短且窄，长189米，宽5～7米。由于建造大型居住区达安花园，该路已被湮没。
由于居民聚集，商业繁荣，如今的长寿路、西康路口一带逐渐形成沪西的商业中心。1926年在路口建有一座钟塔，人称大自鸣钟。此后，这一带也习称为“大自鸣钟”，“大自鸣钟”远近闻名，西区人们上街购物，都说到“大自鸣钟”去。1929年，长寿路有商店46家，1936年增加到111家，1949年发展到414家。解放初期，建立国营、合作化商业，私营商业、个体商业也有发展。1952年增至547家。1956年后，经过行业调整，小店合并，商户减少。1978年为113家，但营业总面积由0.98万平方米增加到1.36万平方米。1990年商店又增至297家，营业面积扩大到3.19万平方米，并形成一大批大中型专业特色商店。由于居民大多为工薪阶层，这里自然成为一条大众化的商业街。较大的商店有上海市第四百货商店、恒大绸布商店、嘉羚时装商店、长江日用杂品商店、红花家用电器商店、同大昌文化用品商店、悦来节食品店、魁元斋清真食品店、金都酒家、聚兴园酒菜馆、西园点心店、白玉兰小笼馆、民康中药店、长征药房、西康菜场、金刚美发厅、天真照相馆等。其中上海市第四百货商店多次被评为全国社会主义建设先进集体。西康菜场、长征药房和长江日用杂品商店，也多次分别被评为全国先进单位、市级先进单位和市模范集体；其他大多是区属的名特商店。1996年，长寿路拓宽，拆除商业网点83家，上述商店大都已动迁他处，代之而起的是一大批大型商家，如第一百货沪西商厦、家乐福超市、亚新生活广场、华园新四百店，中环、世纪、富丽等商务大厦，以及餐饮娱乐业和金融、通信业，商业起了新的变化。
作为上海“三横三纵”骨干道路网络中的东西向主干道之一，长寿路自筑路以来，历经改建，路面最宽22米，最狭仅10米，已无法承受日益增长的交通压力。1996年10月，开始拓宽，东起天目西路，西至长寿路万航渡路口，全线改建，于1997年12月17日竣工通车，拓宽后路幅宽42～50米。设6快2慢8个车道，路中央建有4～6米不等的中央绿化隔离带，有机动车、非机动车隔离护栏，9个港湾式公交停车点，机动车时速40公里。在拓宽中按照“迈向21世纪绿色商住街”的要求，进行总体构思，沿路扩建绿地面积10万平方米，有12座雕塑伫立街头。随着沿路已建成的大型商厦、居民住宅、办公楼宇、文化娱乐场所的投入使用，长寿路以“绿、美、亮、畅、洁”的清丽形象展现在大众面前，尤以绿、商、住取胜，成为一条绿色商住特色街。在拓宽长寿路的同时，改建了苏州河长寿路桥。长寿路桥建于1953年，是解放后上海建造横跨苏州河的第一座桥，车行道宽仅14.5米，随着长寿路的拓宽，该桥成了东西向交通的“瓶颈”，亟须拓宽改建。改建于1998年12月15日完成，新建了南北复桥，各宽12.25米，形成三桥并列的独特景观，昔时交通堵塞现象得到缓解。