毕竟则天皇帝老了，她的身体越来越差。圣历二年（699年），她身染重病，有人建议她传位太子，她不置可否。
长安元年（701年）八月，苏安恒上书给则天女皇，他说陛下年事已高，每天处理繁重的国事，不利于身体健康。而太子李显年富力强，不如先把皇位禅让给太子，安享天年。同时主张将李姓子孙全部封王，将武氏诸王全部降为公侯，任其闲居。第二年五月，苏安恒再次上书。这次比上次措辞尖锐，态度激烈。他认为武周政权“运祚将衰”是因女皇“微弱李氏，贪天之功”而致，他说女皇占据皇帝位置是“鸠占鹊巢”，如果继续这样，“将何圣颜以见唐家宗庙？将何诰命以谒大帝坟陵？”他劝女皇尽快将神器归还李家，否则“物极则反，器满则倾”。对于苏安恒的这两次上书，则天皇帝第一次给予安抚，第二次冷处理。要是在以前，则天皇帝早就把苏安恒杀了，但女皇现在年近八旬，而且体弱多病，精力衰退，所以也只好视而不见了。
苏安恒两次上书没有效果，他便把矛头指向了二张。长安三年九月，苏安恒借张氏兄弟诬陷魏元忠这事，说他们“豺狼其心”。张易之大怒，想杀了苏安恒，多亏众人搭救才逃过此劫。苏安恒目的很明确，就是让则天皇帝退位。虽然没能取得实质效果，但却将李唐旧臣从沉默中激活，使朝野震动。苏安恒所言也代表了多数人的观点，反映了拥护李姓宗室复位的共同心声。
然而，则天皇帝轻易不会放权，她抱定“人在权在”，即使身体有病，将“政事多委易之兄弟”，也不肯把权力交给太子。她用二张为助手，强撑病体，继续处理朝政。长安四年（704年）九月，长安下大雪，则天皇帝下令开仓贩恤，派宰相姚元之为录武道安抚大使。十月二十二日，以秋官侍郎张柬之同凤阁台平章事；二十三日，以宰相韦嗣立检校魏州刺史；三十日，以怀州长史房融为正谏大夫、同平章事；十一月五日，以天官侍郎韦承庆为凤阁侍郎、同平章事等。
长安四年（704年），女皇卧床不起，久居长生院，不见任何人，只准张昌宗、张易之兄弟在侧侍奉。而自从女皇的健康状况不断恶化以后，那些团聚在太子李显周围的大臣们已经开始策划恢复李唐政权。他们担心有一天女皇失了心智，皇位会让这两个男宠夺去，二张就成了拥护太子集团打击的首要对象。这个集团的代表是张柬之，他是则天皇帝亲手提拔的宰相，但他并不因此而感激，反而与宰相崔玄等人密谋除去二张，逼迫女皇交出政权。张柬之利用职权迅速安排桓彦范、敬晖两人担任羽林将军，掌握禁兵，为政变提供保障。桓彦范、敬晖拜谒李显密陈政变计划，得到李显的赞同。
神龙元年（705年）正月，张柬之等率五百羽林兵，斩杀了张易之和张昌宗，之后包围了女皇住所。其中李湛、李多祚前往东宫迎接皇太子李显，李显走到了羽林军的前头，官兵们看到太子出面，群情振奋，振臂欢呼。张柬之等人簇拥着李显冲向迎仙宫，在宫门口，与守卫的士兵发生了小规模冲突，很快平息，羽林军将张易之兄弟当场杀死。《太平广记》记载：二张在迎仙院被杀后，其尸体又于天津桥南被公开枭首，被女皇包养的两个男宠最后的下场是尸骨不全。张柬之等人事先还分派羽林军去各自的家中斩杀张易之的兄弟，张家兄弟的脑袋很快就出现在天津桥南。
则天皇帝听到外面人声嘈杂，撑起病体走出来察看。她看到张柬之等人持剑而来，同时还看到了张易之兄弟的尸体，她立刻就知道发生了什么事情。她缓缓地回到病床上，厉声问道：“何人作乱啊？”
张柬之推拥着李显，带领武士们涌到女皇病床前说：“张易之、张昌宗谋反，臣等奉太子令人诛二逆，怕计划泄露，所以事先没有禀报皇上……”
则天皇帝打断张柬之，怒目瞪着李显，问：“你怎么敢这么做？”
李显不敢抬头，也不敢说话。
女皇强忍悲愤，说道：“既然二张已诛，可以回你的东宫了。”她的话已经没有任何分量。
张柬之强硬地回答：“太子不能再返东宫了。以前高宗皇帝将太子殿下托付给陛下，现在太子年纪已长，天意人心都归顺太子，请陛下立即传位太子，上顺天心，下孚民望。”
则天皇帝恍然明白张柬之的目的，诛杀张易之兄弟是表面，而实际上是逼迫她交出皇位。她一阵晕眩，此时已经没有精力再跟儿子和大臣们理论了，她低下头不言语。张柬之等人力逼则天皇帝退位，并禁止她与政变者以外的任何人见面。女皇无奈只得传位于李显，交出了行政大权。同年正月二十五日，中宗李显复位。第二天，则天皇帝被押送上阳宫得到了妥善安置，中宗每十天就率领所有的文武大臣去看她。虽说南临洛水，北连禁苑的上阳宫是一个景色怡人的好地方，但是则天皇帝却不开心，她每天对着窗外残阳，寂寞叹息。公元705年11月26日，她死于上阳宫仙居殿，终年八十二岁，唐朝上谥号为“则天大圣皇后”。唐睿宗李旦在李显之后即位，给“则天大圣皇后”改了一个字，叫“天后”，不久又追尊为“大圣天后”，改号为“则天皇太后”。