日本皇室历史上第121代天皇、年方16岁的孝明1846年即位时，内忧外患接踵而至。当时，西方殖民主义者的叩关之声一阵紧似一阵，历时200余年的闭关锁国体制已受到严重冲击。而日本皇室已大权旁落，空有其名，而无实权。尽管他刚一即位，便给江户的幕府将军下了一道敕令，要求加强防御，坚持攘夷安内政策。同时还下令，自今以后，尤其是对外事务，事无巨细，均须上奏天皇：
然而1853年6月3日，美国人培理率军舰杀气腾腾地驶进了江户湾，在距浦贺镇1海里的地方抛了锚：是夜受到培理军舰威胁的江户城内一片混乱，武士们忙于备战，战马驰骋，车声辚辚；寺院里的钟声齐鸣，妇孺凄厉地哭喊；富人准备外逃，还有很多人纷纷拥向神社，
祈祷神灵保佑，希望得到神的庇护：因为中国元朝在1274年和1281年曾两次发动对日本的攻击，但难以抵御的台风、日本军民的顽强抵抗以及元军的不习惯海战使得元军两次都大败，而日本统治者却因此把台风这一自然现象说成是“神风”，他们把这次胜利的功劳全部归功于“神风”。因而这一次，他们许多人又把希望寄托在“神风”上。
这时，空有攘夷之志、手无实权的孝明天皇，已通过信鸽带来的信息知道了美国人的到来，却显得一筹莫展、束手无策。一方面，他不得不谕示幕府切记自己所负有的保卫口本的职责，另一方面他也只能亲自前往神社寺院，连续祈祷1了天，祈求天下太平，四海绥靖，攘斥夷类，宝祚长久：
但是口本举国上下的祈祷并没有奏效。船坚炮利的美国军队不顾幕府的阻拦，以培理为首的数百名荷枪实；单的美国水兵强行登了岸，并迫使幕府代表接受了美同总统的国书：这份国书上印有美国国玺烫金大印，并写在上等牛皮纸上，向日本提出厂3项无理要求：第一条是日本为自由通商而开放港口；第二条是签订有关救护海上遇难的美国船员的协定；第三条是日本为美国船只提供补给煤、水、粮食：对此幕府既不想接受，又不敢拒绝，只能采取拖延的策略，答应第二年再做答复：
这时的美国舰队又接受了新的任务，便答应了幕府的请求，离开了日本向琉球进发；但在执行完任务后，培理率领舰队又返回了江户内港，并警告日本官员说，他明年要带一支更大的舰队，并要找一个更大的停泊地：1854年2月11日，培理果然带了一支舰队驶入厂江户湾：这只舰队共有战斗人员1000余名，军舰7艘，大炮200门。迫于这种压力和危险的幕府再也搪塞不过去了，被迫与美国签订了《日美神奈川条约》和《下田条约》，接受了美国在其国书中提出的各项要求，对美开放下田、箱馆两港口。
其后，英、俄、荷、法四国又分别迫使日本签订了条约，将日本置于半殖民地的地位。培理来到日本，敲开了日本“锁国”的大门，是日本近代历史上的一个重大事件，它使日本面临着步中国后尘，沦为半殖民地的严重危机。至此，日本历时200余年的锁国时代宣告结束。伴随着这一变化，饱经内忧外患日本皇室的命运也发生了戏剧性的变化。昔日大权旁落的天皇突然成了各种政治势力争相尊崇的对象，天皇的政治地位随之不断提高。
曾经将天皇视为玩物、现仍掌握大权的德川幕府，首先开始向天皇求助。由于被迫实行向外国开放港口等一系列政策，德川幕府遭到了日本社会各阶层的广泛反对。惶惶不可终日的幕府，为了达到“保幕开国”的目的，不得不求助于天皇的支持。他们开始用大量的金钱孝敬天皇，以争取天皇的支持。进而，幕府将军德川家茂采取了联姻策略，娶了孝明天皇的妹妹和宫，企图以此壮大自己的势力。在这样的情况下，过去一直幽闭在皇宫里的天皇便获得了在政治上发言的机会，昔日门庭冷落的朝廷也开始变得热闹起来了。“诏书”、“敕命”不时从皇宫内院发出来，人们又开始重新注意天皇，不是往常只知有幕府的状况了。
另一方面，随着西方列强的侵入，日本封建经济逐渐解体，经济状况日趋恶化，各下层人民的生活更加艰难，萨摩、长州等地方强藩大名与幕府的矛盾日益加深。在这一背景下，他们打出了“尊王攘夷”的口号。后来，随着形势的发展，他们将这一运动的目标又做了修改，定为“尊王倒幕”。这些活动的开展使得天皇的政治地位进一步得到了巩固和提高。
但在这两派势力展开争斗的过程中，孝明天皇的立场也有一个变化发展的过程。起初，天皇作为一个坚定的攘夷派，站在了“尊王攘夷”势力的一边。他对幕府的软弱无能、委曲求全并与外国缔约十分不满，甚至拒绝批准幕府与西方列强签订的条约。但后来，当“尊王攘夷”势力将斗争的矛头对准幕府后，孝明天皇的政治态度发生了变化。他一是慑服于幕府的强大，二是要维持天皇的权威以及经济上的来源。此时的他反对打倒幕府，主张维护现有体制，同时不赞成改变当时天皇所处的地位。
孝明天皇态度的变化，使得已处于风雨飘摇中的幕府获得了喘息的机会，并且在与“尊王攘夷”势力的武力较量中一度占据了优势。但此时的倒幕势力已决心控制天皇，打倒幕府，挟天子以令诸侯。
但在1864年，德川幕府先后发动了两次对倒幕派的征讨，结果都以失败而告终。“尊王倒幕”势力东山再起，发起了对幕府新一轮的攻击。面对这种情形，德川幕府以退为进，于3年后向孝明天皇提出了“大政奉还”的要求，也就是说要将国家统治权力送还天皇。但这只是幕府所玩的一种伎俩，换汤不换药，名义上将统治权交给天皇。实际上仍由幕府掌握实权，目的是维护摇摇欲坠的幕府统抬。这样倒幕派便失去了出师的名义，陷入了被动地位。幕府以为这样万事大吉了，不料正在这时，事情发生了逆转。1867年12月，孝明天皇暴死，支撑德川幕府的台柱倒了，德川幕府的统治便难以为继了。
孝明天皇之死是近代天皇史上最大的谜案之一。刚开始，孝明天皇患了感冒，感到不舒服，但在宫廷神社做例行的宗教仪式，他还是坚持了下来。之后，他就开始高烧、咳嗽、呕吐，神志不清，身上出现脓疱，这些都是典型的出天花的症状。在御医们的精心治疗下，天皇的身体开始康服，已能开始进食睡眠了，脓疱处开始干燥。所有的迹象都表明，天皇的身体正在朝着好的方向发展。但正是在这种情况下，孝明天皇突然死去了。
据说，孝明天皇去世那一天，他身边除了侍女以外，别无他人。当天皇感到不舒服让侍女叫御医的时候，但不知什么原因，10多个御医一个都不在。接下来，天皇便开始呕吐，他呼吸困难，并且开始便血。黄昏时分，孝明天皇进入昏迷状态。深夜，御医们终于出现了，但这时的天皇已脉搏全无，四肢冰凉。
尽管日本官方文献上写的孝明天皇系出天花而死，但社会上广泛流传的看法是孝明天皇是在天花被治愈后被毒杀的。更有甚者，有学者通过研究宫廷日记指出，投毒是没有疑义的。并且凶手之一便是倒幕派首领之一岩仓具视，他的目的是要排除这一倒幕斗争中的最大障碍。