贞观二十一年（公元645年）12月，李世民正式下诏讨伐龟兹，拜右骁卫大将军阿史那社尔为持节昆丘（此为昆仑山）道行军大总管，统帅全军。以左骁卫大将军契宓何力，汉将金紫光禄大夫、行安西都护郭孝恪，司农卿、兵部侍郎、清河郡公杨弘礼等三人为副大总管，率左武卫将军李海崖，沙州刺史苏海政，伊州（治所在今新疆哈密）刺史韩威，右骁卫将军曹继叔，尚辇奉御薛万备等诸将俱为行军总管，统各路汉军步骑，并征发铁勒十三部与突厥的骑兵，另有吐蕃、吐谷浑等诸部兵马，军容之盛，更在侯君集高昌战役之上。
贞观二十二年（公元646年）春，唐军渡碛，正式行军于域外。唐军军威赫赫，沿途之敌均惧怕而降，4月份西突厥叶护阿史那贺鲁便率部投降，7月因为屡败于唐军而失势的西突厥屈利啜亦率部投降。唐军于是沿丝路北道发进，9月2日进至西州（治今新疆吐鲁番东南）时击破处月、处密等部的抵抗。至10月唐大军兵从焉耆之西突然直趋龟兹北境，西突厥复立的焉耆王慌忙弃城而逃，阿史那社尔派轻骑追击，擒杀焉耆王，并立其弟先那准为王，重新夺回了焉者。
眼见焉耆一触即溃，龟兹国内大震，很多城内守将不战而逃。社尔率部抵达西部碛口（今新疆轮台西），大军屯于距龟兹王都伊逻卢（今新疆库车）300里处，命伊州刺史韩威率千余骑为前锋，右骁卫将军曹继叔为后军次之，继续西进。韩威率先锋军行至多褐城（今新疆库车东80里处），龟兹王诃黎布失毕、国相那利、大将羯猎颠率五万大军出城迎击。韩威见敌人气势汹汹，因此率兵伪退诱敌。龟兹王见唐军寡少，尽率大军追击。韩威一路上发挥了极高的战术手腕，与龟兹军若即若离，始终将龟兹大军紧紧钓住。退至三十里后终于与曹继叔后军会师，两军合击，大破龟兹主力。龟兹王只能率败军退守伊逻卢城。阿史那社尔立刻直捣伊逻卢城，龟兹王眼见不是对手轻骑而逃。阿史那社尔于是派安西都护郭孝恪留守伊逻卢王城，又令沙州剌史苏海政、尚辇奉御薛万备率精骑追击龟兹王，向西穷追六百余里，阿史那社尔率主力殿后。龟兹王在穷困之际，只能据守拨换城（今新疆阿克苏）。阿史那社尔麾大军西进，将拨换城团团围住，接连猛攻四十多天。闰12月初一，拨换城终被攻破，龟兹王及其大将羯猎颠等龟兹大臣全部被檎，只有其国相那利单骑北逃。
龟兹国相不甘心失败，于是投奔至西突厥处，不但引来了西突厥的大军救援，他也利用其在龟兹国多年的威望征发了万余龟兹国兵助战，突龟联军气势汹汹地杀奔龟兹王城伊逻卢城。而唐军连战皆捷却使得郭孝恪丧失了警惕性，居然迟迟没有进入龟兹城稳固唐军的统治。当时有龟兹人劝告郭孝恪说：“那利是我国的国相，在龟兹国中素有名望，很得人心，如今逃亡在外，肯定会有所动作。而城中之人多有异志，还请大人多多防备。”可是郭孝恪却将此金玉良言抛之脑后，依然恣情歌舞为乐。当西突厥军杀到之时郭孝恪才恍然大悟，连忙率部下千余人进城防守。可是此时城内国相那利的党徒却将城门抢占，城中龟兹人与城外突龟联军夹攻郭孝恪。郭孝恪虽然犯下了大错，可是其依然勇武无比。他自己为先锋，率唐军杀入龟兹城内。而城内龟兹人亦不退缩，占据有利地形的他们与唐军死战，而城外大军则猛攻唐军之后，城上流矢及钺斧乱下，唐军死伤惨重。郭孝恪血战长街，一路杀至西门，身后唐军仅剩数十人。而龟兹王城巨变早已被附近驻扎的韩威、曹继叔两军知晓，于是尽起兵马援救，援军从西北角杀入，眼见就能救下郭孝恪等人，可是依然晚了一步，郭孝恪与其子郭待诏在十数倍的敌人围攻之下同死于阵中，由此他成了第一位马革裹尸的安西都护。郭孝恪死后唐军并没有全面崩溃，其部将仓部郎中崔义超率因混战失散的唐军二百余人依然在城中与敌力战，坚持到了韩威、曹继叔的援军到来。此时局势因援军前来略有好转，可是唐军依然兵少，两军在城内以死相拼，白刃映血，短兵相接，甚至徒手肉搏以拳互殴，战况异常惨烈。两军在龟兹王都血战至第二天黎明，唐军终于将敌人击退。失败后的那利并不甘心，于十天后又率兵前来攻打，却被曹继叔率休整后的唐军杀得大败，死伤八千余众。与此同时，闻之龟兹王都大变讯息的阿史那社尔率大军回援，大破西突厥主力，西突厥乙毗射匮可汗只能收兵退守碎叶川西，不敢再轻举妄动。那利彻底没了指望，只能单骑而逃，但却被龟兹降人所抓获，执送唐军。
唐军血战后再接再厉，鼓行而西，先后攻破大城五座，小城七百余座，俘获男女数万口，遂立诃黎布失毕弟叶护为龟兹国王。唐将薛万备率偏师至于阗，于阗王亦归降。高昌、焉耆和龟兹等国相继平定，西域震惊，西域诸国争献驮马军粮，慰问唐军，阿史那社尔于是勒石纪功解俘奏凯而还。置龟兹、焉耆、疏勒、于阗四军镇，留汉兵镇守。与此同时，又建置了四镇都督府（注意此四镇都督府不等于安西四镇，不能混淆），由此唐军西征龟兹的战役获得了完全的胜利。