1937年7月7日，日本侵略者发动了震惊中外的卢沟桥事变。日军在北平城南宛平县卢沟桥向中国驻军进攻，企图以武力吞并全中国。中国驻军进行了坚决抵抗。全民族的抗日战争从此拉开序幕。24天后，韬奋等人出狱。8月13日，日军又进攻上海，韬奋急冲冲由南京返回上海，着手创办更具战斗性的《抗战》三日刊。从1936年11月到1942年1月，韬奋先后主编了《抗战》（曾改名为《抵抗》）、《抗战画报》、《全民抗战》、《全民抗战“战地报”》、《全民抗战临时壁报》等刊物，韬奋以饱满的爱国热情，用他那极富感召力的声音，发出了抗日的怒吼。此外，他还翻译出版了《苏联的民主》、《从美国看到世界》等书，写下了《事业管理与职业修养》等著作，还把生活书店作为同国民党进行政治、文化斗争的阵地。
8月19日《抗战》三日刊第1号出版，韬奋为编辑人，胡愈之、金仲华、张仲实、柳湜、胡绳、艾思奇等为撰稿人。韬奋宣布该刊的任务“在一方面是要对直接间接和抗战有关的国内和国际形势，作有系统的分析和报道，显现重要意义和相互间关系；在又一方面，是要反映大众在抗战期间的迫切要求，并贡献我们观察讨论所得的结果”。同时出版天天一期的《抗战画报》。
因受租界当局的干扰，《抗战》在上海发行的部分从第7号开始改为《抵抗》三日刊。《抵抗》发表了中共领袖以及爱国人士关于团结抗日的一些文章与刊、社评论。其中有：9月23日刊登冯玉祥致韬奋的信，赞《抗战》“内容丰富切实，而眼光尤为正确远大，诚为今日抗战中指针”。9月26日发表《全国团结的重要表现》一文，响应9月23日中国共产党7月15日向国民党提出的《共赴国难宣言》的号召。10月23日刊登八路军驻京办事处关于抗日军政大学的来信，并附陕北公学招生简章。10月29日起刊登口号“主张妥协和平者就是汉奸”。
11月19日，《抵抗》从第25号起又恢复《抗战》原名，后因上海沦陷，准备迁往武汉出版。
为了抗日进步的文化事业，韬奋又与同事们经历了一次转移阵地的大流亡。他们先去香港，又从香港经广西到达武汉，整整1个月。但韬奋矢志不渝，并对参加中国共产党组织产生强烈的渴望。11月中旬，准备从上海撤往内地时，曾和全国各界救国联合会中国共产党党组书记恳切谈心，迫切提出要求，希望加入中国共产党。12月下旬，在张仲实陪同下，到八路军汉口办事处访问了周恩来同志。此后不久，曾向周恩来提出参加中国共产党的要求。周恩来指示：“你现在以党外民主人士身份在国民党地区和国民党作政治斗争，比你以一个共产党员身份所起到的作用不一样，这是党需要你这样做的。”
与此同时，国民党当局改变了对韬奋的策略。1938年初，蒋介石找韬奋、杜重远谈话，妄图诱迫他们加入国民党。韬奋当即表示拒绝，并指出：“中国是否能够只有一个政党，这是一个值得研究的问题。”
4月1日，韬奋在中国青年记者学会机关刊物《新闻记者》创刊号上发表《新闻记者当前的任务》一文，指出“积极方面，应根据《抗战建国纲领》以宣传国策，建议具体方案；在消极方面也应根据《抗战建国纲领》以纠正并扫除那些破坏团结为虎作伥的言论与行为，这是抗战建国期中新闻记者的主要任务。”
6月19日，韬奋被国民党政府聘为国民参政会参政员，韬奋怀着一腔热诚与希望，把自己看作努力代表民意的一分子，欣然表示参加，并于7月6日的国民参政会第一次大会上，接连提出了3个提案。这些提案经过激烈辩论之后获得通过。
7月7日，当“七·七”事变爆发一周年之际，《抗战》与《全民》周刊合并，改名为《全民抗战》三日刊出版。韬奋为总发行人，韬奋与柳湜主编，编委会有沈钧儒、张仲实、艾寒松、胡绳等。韬奋在创刊号上发表《全民抗战的使命》。该刊销量数高达30万份。在汉口、广州、重庆、昆明、长沙、西安、贵阳、上海、兰州、香港、南昌、衡阳等地都有销售点。到8月，生活书店在全国已设有分店50多处，拥有工作人员四五百人，成为国统区的一个大型文化企业。当时书店总管理处曾将散处全国各地的分店在一张地图上用圆点分别注明，陆续以半版广告在汉口各报登出（除国民党《扫荡报》奉命拒登外）。
10月中旬，由于武汉战局吃紧，《全民抗战》迁往重庆出版。为了不误出版，韬奋和柳湜随身带着大批稿件和读者来信坐飞机赴重庆，当时他们担心受到检查，可是遇到的两个国民党宪兵正好是《全民抗战》的读者，还主动表示“永远跟你韬奋先生”。韬奋平安地上了飞机，对柳湜说：“我们的辛苦不白费，到处有我们的人。”又说，“中国革命一定胜利，只要看这一代青年的心就可以保证。”
韬奋在参政会内外与同周恩来等同志来往密切，周恩来曾称赞韬奋是“很好的鼓动家”。在二次参政会上，韬奋还与林伯渠同志商量，准备在陕甘宁边区和敌后各解放区逐步设立生活书店分店。1938年底，韬奋常去重庆曾家岩八路军办事处拜访周恩来同志，向他请教政治问题，并接受党中央对国统区文化工作的指示。有一次韬奋又向周恩来提出参加中国共产党的要求，周恩来仍然要求他以党外民主人士身份作工作，并说：“目前党还是需要你这样做。”
1939年5月4日，日机继续狂炸重庆市区，《全民抗战》临时加出油印壁报（《全民抗战油印壁报》）。5月13日，《全民抗战》从第70号起改为周刊。在《全民抗战》第75号上发起为前方将士写“十万封慰劳信”运动，在一两个月内征得慰劳信13万多封。
7月4日，国民党中央宣传部副部长潘民展找韬奋谈话，公开强迫生活书店与官办的正中书局、独立出版社合并，加资金百万，组织一个总管理或成立一个董事会，直接由党部领导并派遣总编辑，还要韬奋加入国民党。韬奋坚决不接受，并说“人有人格，店有店格，丧失了店格，也就失去了存在的价值。生活书店店格决不容践踏，你们一定要扼杀生活书店，那就请便吧！”又说：“我50多个书店可以不要但方针必须坚持，不能有丝毫的改变。”
8月前后，陈立夫派中统特务头子徐恩曾几次约韬奋谈话（徐恩曾是韬奋在南洋公学的同学），重提书店与官办书店“合并”一事，大肆攻击共产党，并要韬奋加入国民党。韬奋严正驳斥说：“做一个光明磊落的国民，只能做有益国家民族的光明磊落的事情，我不能于国家法令之外，做任何私人或私党的走狗！”
1939年韬奋邀周恩来对生活书店的工作人员作报告。周恩来同志在会上谈了当时国内外形势，题为《国际形势与中国抗战》，长达1个多小时，会后还为大家签名留念。在此前后，韬奋还邀请叶剑英、董必武、秦邦宪、徐特立、凯丰等中共领导人先后去书店作报告。
当1940年1月，毛泽东同志发表《新民主主义论》时，韬奋在八路军办事处得到样本，“如获至宝”，高兴得不能自持，向范长江等朋友滔滔不绝讲述该书的内容。7月，韬奋的夫人对他说：“在这里受国民党特务的气，环境不好，文章不能好好写，话又不能痛痛快快地讲，还不如到延安去。”韬奋说：“延安当然比这里好，但是我的岗位在这里。我虽然不能用枪杆，可是我能用笔杆，正因为这里的环境恶劣，就要求我用这一枝笔与敌人更坚决地战斗。将来有机会，延安我们总是要去的。”12月，根据周恩来同志指示，生活、读书、新知三家书店成立“联合出版部”，并联合派柳湜、李文等人去延安和太行区等地创办华北书店。
1941年1月，国民党反动派发动第二次反共高潮，制造了皖南事变；同时进一步摧残进步文化事业，迫害民主人士。他们把生活书店50多处分店（除重庆外）或直接查封或下令停业，并诬陷韬奋企图组织暴动。韬奋对国民党政府的这种法西斯暴行提出强烈抗议。
2月间，周恩来同志根据中共中央的指示，为保存文化界的进步力量，在海外开展文化宣传工作，决定逐步把在重庆、桂林等地的大批民主人士和文化界人士转去香港，建立新的文化阵地。根据周恩来同志的指示，韬奋一面公开揭露国民党反动派法西斯暴行，一面作了应变准备，开始有计划地疏散书店工作人员，把出版发行的重点转移到解放区去。生活书店领导中心已移到香港。他自己也决定辞去“国民参政员”职务，秘密离开重庆去香港。出发前约两周，他和夫人还专程去曾家岩50号拜访周恩来和邓颖超同志。2月25日4点钟，韬奋动身去南岸汽车站，沈钧儒与沈粹缜送行。韬奋化装为重庆某汽车公司的商人，乘坐的是福建省政府长途汽车，与胡绳同行。在旅途中，韬奋有两次“受到了严格的盘问”。3月初，韬奋辗转到达香港。
当时战火尚未波及香港，从而为邹韬奋等人宣传抗日主张提供了一个较安定的环境。5月17日，在廖承志的大力协助下，由邹韬奋主编的在民众中影响巨大的《大众生活》周刊复刊，编委有茅盾、夏衍、金仲华、乔冠华、胡绳、千家驹等著名文化精英。几天后，邹韬奋、茅盾、金仲华等9人，针对国民党顽固派蓄意制造的“皖南事变”，在《大众生活》上联合发表了《我们对于国事的态度和主张》的长篇社论，公开揭露国民党顽固派在国内压制和迫害抗日进步力量的阴谋，驳斥攻击、诬蔑中国共产党的种种谬论。
日军于12月18日占领香港后，立即封锁港九通道，实行宵禁，并四处搜捕爱国抗日人士，到处张贴布告，限令“抗日分子”前往“大日本行政部”报到。在港早已公开暴露身分的邹韬奋等一大批爱国民主人士被通缉，处境十分危险。《大众生活》被迫再度停刊。在此紧要关头，中共中央南方局书记周恩来指示八路军驻港办事处主任廖承志，要想尽一切办法，不惜一切代价，把困留在香港的爱国民主人士和著名文化界人士抢救出来，转移到大后方去。