这场水战从早晨一直打到傍晚，直杀得天昏地暗，日月无光，直到暮色苍茫，双方才各自收兵。明初著名儒臣宋濂在其所撰《平汉录》中生动地记述了当时的场景：“呼声动天地，矢锋雨集，炮声雷鍧，波涛起立，飞火照耀。百里之内，水色尽赤。”从战斗结果来看，朱元璋的损失明显要更大一些，不仅麾下的多员大将和数十艘战船灰飞烟灭，而且自己也险些命丧鄱阳湖，想来真是一场噩梦！
晚上，整个鄱阳湖平静下来。朱元璋询问刘基对战局的看法，刘基回答说，昨晚仰观天象，我军必胜，尽管努力痛击！一席话给了朱元璋莫大的宽慰和鼓舞，他冷静地思索整个局势，觉得应天基地的防守有些薄弱，担心东面的老冤家张士诚乘虚而入，于是，令徐达连夜率部返回，镇守应天。
七月二十二日，双方再次开战。陈友谅这次又搞出了新花样，汉军“悉巨舟连锁为阵，旌旗楼橹，望之如山”，这样做的一个好处就是能够保持整个船阵的统一和稳定，防止敌人用群狼战术各个击破。果然，在汉军咄咄逼人的攻势中，朱元璋损失惨重：元帅陈弼、徐公辅、余昶先后阵亡，院判张志雄“舟樯折，敌攒刺之，知不能脱，遂自刎”，于小孤山归降的猛将丁普郎“身被十余创，首脱犹直立，执兵作斗状，敌惊为神”……尽管将士们拚死搏杀，但由于“吴舟小，不能仰攻”，还是无法阻挡汉军的攻势，右翼部队开始节节败退，朱元璋接连斩杀十余名队长，依然无法压住阵脚。
危急存亡时刻，朱元璋的妻兄、帐前亲军指挥郭兴提醒说：“非人不用命，舟大小不敌也。此非火攻不可！”朱元璋听后恍然大悟，可是，汉军位于湖面的西南方向，火攻必须东北风助力，眼下是七月天气，骄阳似火，整个鄱阳湖水域连一丝风都没有，更逞论东北风！朱元璋有些泄气，想想也没有别的办法，便令常遇春安排七条小船，各船满载干芦苇、火药等易燃物，四周以扎上草人着甲胄、执兵器为疑兵，先准备起来再说。
安排好火攻器物，单等东北风。朱元璋一边继续指挥战斗，一边心系苍穹，不时抬眼望天，默祷神灵相助。说来也巧，下午申时光景，东北风忽起，朱元璋大喜，令廖永忠、俞通海率敢死队员驾草船向汉军船阵驶去，待迫近敌船时，敢死队员跳上接应的飞舸，乘风纵火，将火船推入敌阵。火急风烈，须臾之间便引燃了整个船阵，据《续资治通鉴》记述，汉军“水寨数百艘悉被焚，烟焰涨天，湖水尽赤，死者大半，友谅弟友仁、友贵及其平章陈普略等皆焚死。”朱元璋号令将士乘势反攻，“又斩首二千余级”。这一仗，大大伤了陈友谅的元气：损兵折将是一方面，关键是其弟陈友仁阵亡——此人诨号“五王”，虽瞎一眼，但智勇双全，乃陈友谅的台柱，他的阵亡，令“友谅为之丧气”。
遭此重创，陈友谅仍未懈怠，次日再战，双方互有伤亡，尤其是朱元璋乘坐的白色座舰又数次遭到汉军的围追，处境凶险。鉴于此，当天晚上，朱元璋下令连夜将所有战船都涂成白色，让敌人难以识别。与此同时，陈友谅也在向诸将部署来日的作战计划，他受张定边上次奇袭朱元璋的启发，决定擒贼擒王，先干掉朱元璋再说。
七月二十四日，战幕一拉开，汉军吃惊地发现对手的战舰一夜之间全部变成了白色。尽管如此，陈友谅仍不气馁，坐在楼船上仔细辨认，在识别出朱元璋的座舰之后，他指挥火力集中向它开炮。随侍左右的谋士刘基觉察出情况异常，急忙拉着朱元璋转移到旁边另一只舰上，人刚离开，炮弹便雨点般落下，座舰被炸得一片狼藉，远处的陈友谅乐得开怀大笑。未几，却发现朱元璋出现在另一艘舰船上，不禁感到惊讶和失望。
交战过程中，廖永忠、俞通海、张兴祖（张德胜养子）、赵庸等将率领六艘快船冲入敌方船阵，汉军以巨舰迎击。脱险后的朱元璋站在楼船上指挥，远远看见六艘快船隐没于汉军的巨舰丛中，半晌不出，以为已被汉军击沉，正沮丧间，忽然，六艘快船从巨舰背后绕出，势如游龙。“吴师见之，勇气愈倍，合战益力，呼声动天地，波涛起立，日为之晦”。
吴军纷纷效法廖永忠等人，冲入敌方船阵厮杀。陈友谅因为前番对方火攻的教训，今天已不再铁索连环。冲上来的吴船照旧采用群狼战术，环围攻击。吴军舰身巨大，运转艰难，四面被动挨打，大批吴兵攀上汉军巨舰，奋力搏杀。由于楼船上下隔音，及至楼上的士兵全部战士，而底层负责开船的士兵却仍旧呼着号子摇着橹。吴兵并不理会这些非战斗士兵，而是点上一把火后跳船离开。可怜那些摇橹士兵，尚不明白怎么回事，便已葬身大火，其状甚惨！
这场惨烈的战斗在正午便已结束，两次惨败，使陈友谅的军队已经彻底处于劣势下风。面对眼前明显不利的局势，太尉张定边坚决要求陈友谅退保鞋山（今江西湖口县鄱阳湖大孤山）。这位张定边也是湖北沔阳人，他不仅勇猛善战，而且学识广博，通天文地理，早年与陈友谅、张必先结为兄弟，发誓生死与共。陈一生多疑，唯对此人极其信任。前日作战，他孤军深入吴兵阵营，身中数十箭，几乎诛灭朱元璋，这种舍身亡死的英勇举动令陈友谅备受鼓掌和感动。在弟弟友仁死后，陈友谅更是理所当然地把张定边视为股肱和台柱，他听从了张定边的建议，准备移师鞋山，可是探军回报，前往鞋山的通道已被朱元璋派兵把守。万般无奈，陈友谅只得下令敛舟固守。
当时朱元璋的水寨扎于距陈友谅五里的鄱阳湖东岸的柴棚，他数次遣人挑战，陈友谅坚守不出。常言道，杀人一万，自损三千。连日来的血腥鏖战，陈友谅固然遭受惨败，朱元璋的部队也伤亡惨重，将士疲惫不堪，诸将建议暂且退兵，让战士稍事休息。朱元璋考虑到两军相持之际，自己无故先撤，担心敌人乘机追击。这时刘基也加入到劝退的阵营，他建议等到金星和木星相犯的吉日再行决战。水军元帅俞通海也指出该水域湖水较浅，不利战斗，请求移师到江水上游。朱元璋在反复权衡利弊之后，于当夜悄悄移师到鄱阳外湖的左蠡（今江西都昌县西北）。次日，陈友谅见朱元璋北撤，便也率部北上，将部队驻扎在左蠡对岸的渚矶（今江西星子县南）。
接下来的三天，两军继续相持。陈友谅召集幕僚诸将开会，征询意见。其右金吾将军从眼下已被吴军所困、出湖艰难的角度考虑，建议“焚舟登陆，直趋湖南，谋为再举”；而左金吾将军则持反对意见，认为眼下虽然形势不利，但我军尚多，胜负尚不可知，尚不至于焚舟而走的地步。如果焚舟登陆，敌人若以强盛步兵追击，则进退失据，一败涂地，哪里还能够图谋再举？陈友谅原本对自己的水师期望颇高，然而，接二连三的水战败绩令他十分沮丧，犹豫良久，他表态道：“右金吾言是也。”左金吾闻言，恼恨陈友谅不采纳自己的良谋，十分失望，便率部投降了朱元璋；右金吾本来就对前途悲观，见左金吾降吴，也寻机率部尾随而去。
左、右金吾是负责皇帝警卫的武官，一般都是亲信近臣，他俩的叛变，对陈友谅而言，所损失的不仅是舟师兵力，其折射出的还有人心向背，一时间，汉军阵营人心惶惶。朱元璋则趁机激他虚火，修书一封，言辞挑衅，云：“曩者公犯池州，吾不以为嫌，生还俘虏，将欲与公为约从之举，各安一方以俟天命，此吾之本心也。公失此计，乃先为我仇，我是以破公江州，遂蹂蕲、黄、汉、沔之地，龙兴十一郡，奄为我有。今又不悔，复启兵端，自洪都迎战，两败于康山，杀其弟、侄，残其兵、将，捐数万之命，无尺寸之功，此逆天理、悖人心之所致也。公乘尾大不掉之舟，顿兵敝甲，与吾相持。以公平日之狂暴，正当亲决一战，何徐徐随后，若听吾指挥者，无乃非丈夫乎？公早决之。”信中朱元璋的得意之态，呼之欲出。
陈友谅阅完此信，羞怒交加，当即扣留使者，令加强巡逻水寨，所有俘获吴兵，一概斩首。如此一来，恰恰中了对手的计谋。朱元璋闻报，反其道而行之，“命悉出所俘友谅军，视有伤者，赐药疗之，皆遣还，下令曰：‘但获彼军，皆勿杀。’”此外，又在军中大肆祭奠陈友谅的弟弟、侄儿以及其他战死的将士，大打仁义牌。一方残暴，一方仁义，二者对比，军心民心都朝朱元璋那边偏移，陈友谅又输一筹。
朱元璋一边挑衅陈友谅，一边作战术调整，率部移师于湖口（今江西湖口县），令常遇春、廖永忠等将率部把守鄱阳湖通往长江的出口，又令一军在湖口两岸扎寨，防止陈友谅上岸逃跑。一晃半月过去，陈友谅始终龟缩于鄱阳湖中，不敢动弹。朱元璋再次致书挑衅：“昨吾船对泊渚矶，尝遣使赍记事往，不见使回，公度量何浅浅哉！丈夫谋天下，何有深仇！江、淮英雄，唯吾与公耳，何乃自相吞并！公之土地，吾已得之，纵欲力驱残兵，来死城下，不可再得也。即公侥幸逃还，亦宜修德，勿作欺人之容，却帝名而待真主。不然，丧家灭姓，悔之晚矣。”陈友谅索性装聋作哑，不予理睬。
朱元璋挑衅陈友谅的目的就是激其出战，以便早日结束战斗，回师应天，毕竟他心中一直还提防着张士诚。见陈友谅拒不理睬，只好转变思维，分兵攻取蕲州、兴国（今湖北阳新）等地，自己则坐镇湖口，悠哉游哉地陪着陈友谅耗时间。因为朱元璋知道，对手弹尽粮绝，穷途末路，已经支撑不了几天了。
据史料记载，两军相持期间，一颗巨大的流星划着耀眼的光芒，坠落于庆元（宁波）西北地区，仿佛预示了陈友谅的命运。正如朱元璋所料，陈友谅坚守几天之后，因为军中乏粮，派兵到鄱阳湖东岸的都昌抢夺粮食，结果却被朱文正的部将陈方亮中途截住，船只多数被对方焚毁。万般无奈之下，陈友谅决定冒死突围。
至正二十三年（1363年）八月二十六日，陈友谅率领残存的百余艘舰船向长江突围，企图经水路退回武昌。行至南湖嘴，被早已等候多时的吴兵迎头痛击。陈友谅指挥舟师奋力杀出重围，行至湖口，又遭到常遇春、廖永忠等人火筏的攻击。汉军且战且走，吴兵紧追不舍，到了泾江口，再遭到戴德率领的伏兵的截杀。双方展开殊死搏斗，这时朱元璋也随追兵赶到战斗现场，他冒着流矢坐在船头的胡床上亲自指挥战斗。随侍的老儒朱升见状，态度坚决地把朱元璋拉进了船舱，也是朱元璋福大命大造化大，他刚离开，汉军的流矢“已中胡床矣”！
比较而言，陈友谅就没有朱元璋这么幸运：他见大势已去，便换乘一艘快船，准备趁乱逃走，结果一支流矢射来，从眼睛贯入头颅，当场毙命。消息传开，吴军将士欢呼雀跃，愈发奋勇。战斗持续到晚上，陈友谅的太子善儿、平章姚天祥等人于当天被俘。太尉张定边乘着夜色，小船载着陈友谅的尸体及其次子陈理悄悄溜出战场，逃回武昌。次日，困在泾江口战场的汉平章陈荣、枢密使李才等人，见大势已去，率所剩舟师五万余人投降。惊心动魄的鄱阳湖大战，历时近四十天，至此终于落下了帷幕。
§§§第三节 彻底根除陈友谅的基业
话说张定边带着陈理逃回武昌之后，在第一时间扶立陈理登基，改元德寿，然后安葬陈友谅。消息传来，朱元璋手下的将领们纷纷请缨，要求乘胜攻打武昌。朱元璋并未被眼前的胜利冲昏头脑，一方面，他“心忧建康（应天），恐张士诚乘虚入寇”；另一方面，他觉得“穷寇勿迫”，认为“若乘胜急追，彼必死斗，杀伤必多”！基于这两种考虑，于是下令班师，暂回应天。
朱元璋在应天休整了半个月，期间见张士诚那边没有动作，便又牵挂起武昌来，他担心陈理在张定边的辅佐下重振旗鼓，于是决定趁着陈汉政权尚未复苏之际，将其一举剿灭。
至正二十三年（1363年）九月十六日，朱元璋亲率常遇春、廖永忠、康茂才、胡廷瑞等将领征伐武昌。十月初七，大军到达武昌城下，朱元璋为了避免伤亡过大，命令在四座城门之外树立木栅，又将一批船只串联起来，沿武昌城外的长江组成一座水寨，组绝武昌的水路通道，打算以围困的办法迫降陈理、张定边君臣；与此同时，分兵攻略汉阳、德安（今湖北安陆）等州郡。作完这番安排之后，朱元璋返回应天。临行前，他令常遇春总督武昌诸军，并特地叮嘱说，如今张定边等乃笼中困兽，欲逃无路，他若出城叫战，不必理会，只管固栅坚守，时间一长，不愁他不举城归降。
转眼时间到了至正二十四年（1364年）二月，德安已被攻克，可是武昌仍闭城固守。这时的朱元璋已于当年正月由吴国公改称吴王（称王事件稍后讲述），由于放心不下前线战事，只得再次亲临武昌督战。张定边见形势危急，急召镇守岳州的丞相张必先率部来援。
张必先早年曾与陈友谅、张定边结为兄弟，骁勇善战，诨号“泼张”，武昌城中的张定边等人对他抱着极大的希望。可是没想到张必先率部赶到武昌郊外时，常遇春趁其立足未稳之际，在洪山（今武汉洪山区境内）将其一举击溃，并生俘张必先。吴兵将张必先押解至武昌城下，向城上的张定边高喊：“汝所恃者泼张，今已为我擒，尚何恃而不降！”张必先也向结义兄弟喊话：“吾已至此，兄宜速降。”把张定边气得浑身哆嗦，无话可说。
未几，傅友德向朱元璋主动请缨，一鼓作气攻下武昌东南面紧毗城池的高冠山（今武汉蛇山），城内状况，尽收眼底，至此，城内军民再无任何倚持。朱元璋不失时机地再次派遣陈友谅的另一旧臣罗复仁前往劝降。罗复仁临行前向朱元璋请求得到不杀降的保证，以免陷自己于不义之中，朱元璋给他吃了定心丸，说：“吾兵力非不足，所以久驻此者，欲待其自归，免伤生灵耳。汝行，必不误汝。”罗复仁这才启程。见到陈理，君臣抱头痛哭，罗复仁言辞恳切地转告了朱元璋的意思。陈理征询诸将的意见，大家都把张定边当做主心骨，张定边也别无良策，只得点头默许。
二月十九日，陈理光着膀子，自缚双手，口衔玉璧，带着张定边等文武百官，开城投降。见到朱元璋，陈理跪伏于地，浑身颤抖，不敢仰视。朱元璋见陈理年幼弱小，走过来将他扶起，拉着他的手说：“吾不罪尔，勿惧也。”并派宦官入城安慰陈友谅的父母，告知府库财物，听由自取；凡归降的文武百官，皆可带着妻儿家人和财物出城。同时召见抚慰城中父老，命令开仓赈济城中饥民。于是民心大悦，“汉、沔、荆、岳郡县相继来降”。朱元璋随即下令成立湖广行中书省，以枢密院判杨璟为参政，镇守武昌；另遣徐达、常遇春等将各率所部攻略周边未下城池；自己则带着百官及陈理等一干俘虏返回应天。