在朱元璋的帝王之路上，就带给应天政权和朱元璋本人的惊险程度而言，最危险的对手乃是汉政权的皇帝陈友谅。
陈友谅自龙湾战役失利之后，数度与朱元璋交手，每每均以失败告终。至正二十三年（1363年）春天，陈友谅乘朱元璋率军北上营救小明王之机，亲率六十万大军，空国而来，向朱元璋的根据地洪都发动进功。朱元璋的亲侄朱文正以微弱的兵力死守城池，苦撑数月之久，直至朱元璋的救兵赶到，惊心动魄的鄱阳湖大战就此拉开序幕。经过数番鏖战，朱元璋竟然奇迹般地战胜了兵力优于自己数倍的强大对手，陈友谅彻底灭亡。朱元璋在部属的拥戴下自称吴王，人生迎来了质的转变。
§§§第一节 陈友谅兵围洪都
前面讲到，至正二十三年（1363年）二月，张士诚发兵十万攻打陷入穷途末路之境的宋政权小明王，朱元璋接到求救文书，不顾谋士刘基的劝谏，亲率大军前往安丰勤王救驾。
正如刘基所言，陈友谅到底具备英雄本色，早先虽在龙湾、江州、和湖广数次败于朱元璋，大丧元气，但却能蹶而复起，毫不气馁，“忿其疆场日戚”，念念不忘雪耻泄愤。三月，陈友谅探知朱元璋发兵安丰，刚到四月，他便做好大举征讨的一切准备。
陈友谅此番动用的战舰高达数丈，外饰红漆，舰分三层，每层均设走马棚，各层之间相互不闻人声，最底层设专用橹房，百余名船工可以不受干扰地专心操纵舵橹，每舰据说可载两三千士兵。这种容量的战舰，放在今天来看也不算小，在元代简直就是无敌巨无霸战舰！近百艘这种艨艟巨舰连同数百艘其它各种型号的战船充塞长江，顺流而下，遮天蔽日，气势恢弘。陈友谅率领着这支共六十万人的军队并文武百官，空国而出，征讨朱元璋，可谓孤注一掷！
陈友谅首先进攻的目标是洪都（南昌），原因一者是武昌距洪都地理位置更近；二者，他错误地汲取了前番奔袭应天失败的教训，而改用先易而后难的策略，却不知道洪都的形势已经发生了变化。
洪都扼守赣北平原，毗邻鄱阳湖，战略位置十分重要。胡廷瑞献城归降，朱元璋原令邓愈镇守，后来发生了祝宗、康泰叛乱事件，邓愈猝不及防，只身逃回应天。叛乱平息之后，朱元璋汲取教训，觉得“南昌控引荆、越，西南之藩屏，得南昌，去陈氏一臂矣，非骨肉重臣不可守。”便下令改枢密院为大都督府，任命自己的亲侄朱文正为大都督，总制兵马。至正二十二年（1362年）五月，朱元璋令大都督朱文正、参政邓愈、元帅赵德胜以及员外郎李胜，都事汪广洋等一干文臣武将镇守洪都，另任命程国儒为洪都知府，负责行政事务。
朱文正上任伊始的第一件事就是新筑城墙，加固城防，并派兵荡平了洪都四周的一切不合作势力，使得洪都的守备固若金汤。洪都旧城原是紧邻赣江而建，陈友谅的楼船高大，可直接从船上攀附城墙攻入城内，考虑到这个因素，朱文正根据朱元璋的指令，将临江一面的城墙向内挪移到距江三十步的地方。陈友谅原打算故伎重演，再度以船攀城，这也是他首先选择攻洪都的一个重要原因。四月二十三日，大军来到洪都，抬眼一看，城墙已经移位，巨舰根本无法靠近城墙，没奈何，陈友谅只得令士兵下船以云梯攻城。
面对如蜂似蚁般汹涌而至的敌兵，朱文正指挥若定，从容布防。新修后的洪都城池坚固，但有个特点，即城门太多——共有抚州、宫步、土步、桥步、章江、新城、琉璃、澹台八个城门，外加一个水道门。朱文正令参政邓愈防守最重要的抚州门，元帅赵德胜防守宫步、土步、桥步三门，指挥薛显防守章江、新城两门，元帅牛海龙、赵国旺防守琉璃、澹台两门，他自己则亲率两千精锐战士，居中节制，往来策应。
由于其它城门前面地势狭窄，汉军虽多，却难以展开，陈友谅便把抚州门作为进攻目标，在二十七日这天发起总攻，并亲自督战。这场攻坚战打得异常惨烈，由于守城士兵的抵抗过于猛烈，云梯刚搭上城墙便被掀翻，气极了的汉兵手持箕形竹盾遮挡矢石冲到城下，以各种器械捣击城墙，居然将城墙毁坏了一个三十余丈长的大口子，汉兵正待冲过去，却被城内守军用火铳击退。仓促之间，邓愈命令用木栅堵住城墙豁口，汉军又蜂涌而上，争夺木栅。朱文正亲率两千机动战士加入战斗一线，他令将士一边拚死抵抗，一边抢修城墙。这场战斗一直打到次日清晨，洪都总管李继先和临时调来增援的元帅牛海龙、赵国旺等人全部战死，可是汉军始终未能越城池一步。及至天明，城墙已经修好。陈友谅见破城无望，而士兵又疲乏至极，只得下令暂停攻城。
此战的惨烈让陈友谅早先一鼓作气拿下洪都的信心产生了动摇，为求稳妥，在接下来的几天，他停止攻城，并分兵攻打吉安、临江和无为等地，作为后应。五月初八，陈友谅又一次发动进攻，他选择的目标是新城门。当汉兵正准备使用大型攻城器具时，没想到城门忽然打开，新城门守将薛显率军杀出，斩杀了陈友谅的部将刘进昭，打退了汉军的进攻。
六月十四日，陈友谅改从水关进攻，仍遭失利。好在此间，吉安、临江及无为等地已相继被汉军拿下，陈友谅便将在上述地方俘虏的朱叔华、刘齐等几名将官押到城下示威，企图动摇城内的军士，朱文正等人不为所动。恼羞成怒之下，陈友谅令士兵转到宫步、士步两门前，再度攻城。守城大将赵德胜拚死抵抗，冷不防被一支流矢射中，当场阵亡。尽管如此，陈友谅的士兵仍旧无法越过这两座城门。顺便说一下，此役中牺牲的赵德胜后来被朱元璋追封为梁国公。
从四月二十三日到六月十四日，整整五十天时间，陈友谅以数十万大军围攻洪都，用尽所有攻城之术，付出沉重的伤亡代价，洪都始终牢牢地掌握在朱文正手中，把陈友谅气恼得几乎崩溃！不过，在汉兵暴风骤雨般的冲击之下，朱文正的境况也确实岌岌可危，他以万余士守军抵挡数十万敌兵，早已超过了承受极限，麾下部将多半阵亡，士卒更是伤亡惨重，他自己也在战斗中数次负伤，洪都危在旦夕。
六月十五日，朱文正派遣千户张子明星夜乘小舟偷偷从洪都的水关潜出，前往应天求救。为避免被敌人发觉，张子明昼伏夜行，月底才到达应天。朱元璋听完汇报，询问陈友谅的兵势如何，张子明道：“友谅兵虽盛，战斗死者亦不少。今江水日涸，贼之巨舰将不利用，又师久乏粮，若援兵至，必可破也。”朱元璋见洪都将士在如此艰险的境况下尚能竭力支撑，而且信心十足，心中十分欣慰，便交待张子明说：“归语文正，但坚守一月，吾当自取之。”张子明返回洪都，为了赶时间，他日夜兼程，结果走到湖口时被汉军捉住，陈友谅令其劝降洪都守军，张子明佯装答应，到了洪都城下，他却突然高喊：“已见主上，令诸公坚守，救且至！”汉兵大怒，当场将他刺死。张子明虽被杀，但他却给洪都将士带来了坚守下去的希望和信心。
§§§第二节 鄱阳湖大决战
朱元璋之所以让朱文正再坚守一月，是因为由徐达、常遇春率领的主力部队尚在围攻庐州的左君弼。朱元璋的部队是从三月下旬开始围攻庐州的，由于庐州城池坚固，左君弼又拚死坚守，徐达、常遇春被长期困顿在那里。如今，洪都告急，朱元璋便飞骑传谕徐、常二将解除庐州之围，速回应天听候调遣。
七月六日，朱元璋在龙江祭旗誓师，随同出征的有右丞徐达、参政常遇春、帐前亲军指挥使冯国胜及水军元帅廖永忠、俞通海等将领，文臣阵容中有刘基、夏煜、陶安等人，共率大军二十万，乘战船溯江而上，浩浩荡荡奔鄱阳湖而来。
另有，朱元璋此番出征还带了两位江湖术士——铁冠子张中和疯道人周颠，这两位值得说道几句。综合《明史·方伎传》、《明太祖实录》、《明史·张中传》及朱元璋亲自撰写的《周颠仙人传》等史料记述，两人此番出征建功立业的情况大致如下：
张中，字景华，江西临川人氏，因平素喜戴一顶铁帽，故被称作“铁冠子”，又被人称为“铁冠道人”。此人少而博学，却屡试不第，便寄情山水，向高人学习术学占卜，亦即所谓的“太极数”，颇得精髓，言事吉凶，往往奇验。朱元璋受降洪都时，由邓愈推荐，将其纳入幕府，每有大事，皆咨占卜。祝宗、康泰的叛乱和邵荣、赵继祖的谋反，他和刘基一样，事前均有警示，惜乎当时并未引起朱元璋的重视。此次救援洪都，临行前他告诉朱元璋，五十日当大胜陈友谅；并且，在行军路上，他还曾以“玄洞法”祭东风，催舟西进。
周颠乃江西建昌（今江西永修）人，有姓无名，他少时发病，变得举止非常，言语髯髴，乞食于街市，人呼颠仙。朱元璋占领洪都以后，某次出行，周颠拦路拜见。因其身上发生过许多奇异之事，朱元璋将他置于左右。此次发兵洪都，临行前朱元璋问他此次征讨陈友谅是否可行，答曰可行。朱元璋有些担心地问：“彼已称帝，今与彼战，岂不难乎？”周颠抬眼望天，凝视一会儿，正色说道：“上面无他的”。大军前行途中，因无风，舟师逆水而行，十分困难，周颠说：“只管行，只管有风。无胆不行，便无风。”于是朱元璋令军士上岸拉纤，溯江而上，不久之后，果然东风大作，一直把舰队催送到小孤山一带。舰队行到马当，因江豚嬉戏，周颠又对人说：“水怪见前，损人多。”朱元璋听后怕扰乱军心，令人将其丢入江中，谁知周颠在江中漂行竟如履平地。七月二十五日，舰队到达小孤山，冯国胜的座舰翻沉，果然死伤颇多，朱元璋觉得此事不吉利，便令冯国胜返回应天。这些事情皆出自朱元璋的御笔记载，另外，《周颠仙人传》中还有关于周颠蒸烤不死的记述。朱元璋以这些灵验事迹亲历者的身份为之作传，言之凿凿，若非传主果有神通，断不会如此而为。由此可知，周颠和张中确实在征讨陈友谅的军事行动中曾起到一定作用。
朱元璋作为白手起家的军事统帅，其本人具有极高的谋略。他深知自己此番率主力部队而来，陈友谅必定会解除洪都之围，与自己展开决战，因而，大军未至，他已提前在心中谋划好了战场。七月十六日，朱元璋率大军到达湖口（今江西湖口县），他令指挥戴德率其所部人马防守泾江口（今安徽宿松南部），另派一支部队扼守湖口西北的南湖嘴，这两支部队像铁钳一样阻扼了陈友谅的退路。同时，再派人传谕调信州守军驻防武阳渡（今江西南昌县东），防止陈友谅从西南方面逃走。如此这般布置，活脱脱一副关门打虎的架式，仿佛收拾陈友谅，志在必得。
果不出朱元璋的判断，陈友谅闻知朱元璋亲率舟师来救洪都，立即撤去洪都之围，于七月十九日这天率大军东出鄱阳湖，摆出伏虎欲纵之态，迎击朱元璋。此间，在陈友谅看来，一来自己的军队在数量上占优势；二来自己军队的舰船高大，装备上占优势；再有，自己这次是空国而来，背水一战，有你没我，有我没你，战争的结局只能胜利而不可失败，这一点，想必所有的将士都很清楚，所谓置之死地而后生，因此，陈友谅对一举消灭朱元璋颇有信心。
这天，朱元璋的水师也到达松门山（今江西永修吴城镇）要塞，再往前行便是鄱阳湖宽阔的水域。大战在即，朱元璋向全军诸将发表战前动员讲话，鼓舞大家的士气：“‘两军相斗，勇者胜！’陈友谅久围洪都，今闻我师至而退兵迎战，其势必死斗。诸公当尽力，有进无退。翦灭此虏，正在今日！”这番话讲得庄重而豪情，诸将听后，群情激昂，斗志干云。
七月二十日，两军于鄱阳湖南部的康郎山水域（今江西余干县康山乡）相遇，中国古代战争史上最大规模的水战在此上演。陈友谅的大军号称六十万，且“舟大，乘上流”，朱元璋的部队二十万，船小，居下游，在这种状况下，若令将士仰着头去接战汉兵居高临下式的攻击，势必吃亏。通过观察，朱元璋发现对手有一个破绽：陈友谅将巨舰排成矩阵，首尾相连，平铺江面数十里。如此布阵固然能够在气势上压倒对手，但它也有一个弱点，即进退不便。于是，朱元璋将自己的水军分成十一队，每队都配备火炮、火铳、火箭等火器，准备在交战时，先以火器、弓弩攻击，待敌我两船相接时，再以戈矛等短兵器接战。如此安排之后，他信心十足地对诸将说：“彼巨舰首尾连接，不利进退，可破也。”
准备已毕，次日，朱元璋令诸将发动攻击，猛将徐达照旧身先士士卒，在火器的掩护之下，他的船队冲入敌阵，采用群狼战术，用多艘战舰围攻汉军的一艘巨舰。汉军由于舰体庞大，支援不便，徐达的士兵趁机攀上巨舰，斩杀汉兵一千五百余人，并缴获了这艘巨舰。
坐镇中军的陈友谅识破敌人进攻特点，便集中数十艘巨舰发动集群式反击，徐达等将眼看不支，急忙后撤，汉军紧追不舍。恰在这时，风向逆转，早先在一旁观战的俞通海趁机集中火炮向汉军舰队发动猛烈攻击，汉军二十余艘大小战舰起火沉没。
初战接连失利，陈友谅大怒，他及时整顿舰队，利用自己舰船多的优势，也集中火炮猛烈攻击对方，连续击沉朱元璋大小战船数十艘，徐达的座舰也中弹起火，敌舰趁机猛扑过来。朱元璋见状，忙令其他战舰上前救援，徐达换舰方才脱险，一时失去指挥能力。
战斗进行到这时，双方战舰已呈胶着状态，双方谁也没有想到即将发生一件几乎改写了中国历史的大事：陈友谅的太尉张定边在交战中发现了朱元璋乘坐的白色座舰，便悄无声息地率领自己的旗舰和另外两艘副舰，径直向朱元璋的座舰驰去。因两人的身份特殊，开始谁都不太在意。直到张定边的座舰冲进朱元璋的中军，朱元璋这才明白过来，急令座舰躲避，却偏偏又因转舵太急而搁浅，停在那里动弹不得！这时，朱元璋麾下的将领们缓过神来，纷纷飞舸前来救驾，他们舍生忘死地挡住张定边的三艘战舰周旋，使其无法靠近朱元璋的座舰。朱元璋麾下的元帅陈兆先、宋贵、程国胜等皆力战而死，汉将陈英杰的座舰逼近了朱元璋的座舰，形势万分危急。紧要关头，亲兵左副指挥使韩成请求假扮主公诳骗敌人，朱元璋推辞不肯。韩成在诸将的帮助下，不由分说，上前扒掉朱元璋的衣冠换在自己身上，然后立于船头高呼敌将，请求放过部众，说完投水而死。陈英杰信以为真，停止攻击，而令将士打捞尸体，准备回去邀功。此间，常遇春催舟赶到，一箭射中张定边；与此同时，俞通海、廖永忠等也飞舟赶到，这些船的冲击水波将朱元璋的坐舰重新启动，这才脱离了危险。张定边见朱元璋的坐舰走脱，又因自己中箭，只好下令撤退，却遭到俞通海、廖永忠、常遇春等人的追击，张定边又多次中箭。常遇春在追击的过程中，其坐舰也在浅水中搁浅，幸被上风方向漂来的一艘无人破舰冲撞移位，才转危为安。