1928年9月5日，由周信芳与夏月润、欧阳予倩等人倡议，《梨园公报》创刊，由孙玉声主编。周信芳以“士楚”署名，在《梨园公报》先后发表《谈谭剧》、《谈谈学戏的初步》等文章，对谭派艺术进行了深入的探讨。11月，他担任了南国社戏剧部长。过年后，周信芳又担任上海伶界联合会宣传部长、会长，并主持《梨园公报》的工作。同年，他的第一批唱片由蓓开公司灌制发行，计有《路遥知马力》、《投军别窑》、《赵五娘》、《封神榜》、《打严嵩》、《萧何月下追韩信》等。7月，周信芳在《梨园公报》上发表《最苦是中国伶人》，为受人轻视、压迫、奚落的中国伶人鸣不平。1930年，他又发表《伶人亦有自由否》(署名“余哀”)，指责某公强迫余叔岩演戏，为伶人伸张正义。9月，南国社遭当局查封，田汉被通缉，周信芳设法掩护田汉，使其安全脱险。
从1928年开始到1931年“九一八事变”爆发，周信芳演出连本戏《封神榜》共16本。九一八事变，日本侵略者的炮火震惊了亿万中国人民，富有爱国精神的周信芳决定停演《封神榜》，很快就编演了《满清三百年》，借古讽今，希望以历史的教训唤起人民群众救亡抗敌的民族意识。他根据潘月樵的旧本改编了《明末遗恨》，着重揭露官僚们只图私利、不顾国亡的丑恶嘴脸，以激发人民的斗志。戏中周信芳饰演崇祯皇帝，一连演了半年，场场满座。这一时期，周信芳还编演了《洪承畴》、《董小宛》等，揭露和鞭挞汉奸的投降行径与丑恶灵魂，歌颂民族气节，起到了“唤起人心，齐力救亡”的战斗作用。1932年，一·二八淞沪战争爆发以后，周信芳脱离了天蟾舞台，约了一批志同道合的伙伴组织了“移风剧社”，其意在于“要把上海苟且偷安、妥协投降的风气转移过来”。
此时，周信芳的戏唱得风风火火，并灌了许多唱片，从此，麒派被戏剧界确认为京剧老生的一大流派。麒派的主要特征是：一、从生活出发，以传统的程式为手段，刻画性格鲜明的人物形象。唱、念、做、扮着重刻画人物性格，表达人物思想感情。虽然周信芳塑造的都是老生这一类型的人物，但是不同人物，性格迥异。二、具有雄壮刚健的美学特征。周信芳的演唱以酣畅质朴、苍劲浑厚见长，念白抑扬顿挫，饱满有力，他最擅做工，身段洒脱洗练，节奏强烈，顿挫有力，轮廓鲜明。他全身有戏，肩背也会演戏，如《追韩信》中萧何面墙读诗，通过肩背的颤动刻画人物的心理活动。三、具有雅俗共赏的审美功能。麒派戏通俗易懂，饱含内容强烈的现实感和浓郁的生活气息，加之戏剧语言通俗，念白比较口语化，不仅知识阶层的观众爱看，连普通劳动人民也看得懂。他的不少唱段不仅曾在上海街头传唱，而且还广泛流传全国。
1932年夏，周信芳率移风剧社赴青岛、济南、天津、奉天、长春、哈尔滨、北京演出。其所带剧目以《明末遗恨》为主，另有《卧薪尝胆》、《洪承畴》、《汉刘邦》、《追韩信》、《四进士》、《徐策跑城》、《坐楼杀惜》、《清风亭》、《天雨花》、《封神榜》等见周少麟《麒麟童生死情缘》，南海出版公司2000年1月出版。。周信芳在北京演出时，富连成科班学生裘盛戎、袁世海等人甚至冒犯科规私自外出争看麒剧。北京演出后，周信芳率班经青岛南返，至南京、无锡、苏州、汉口等地演出，前后三年，受到过广大观众的热烈欢迎，也遭到过冷遇，于1935年底才回到上海。此时，周信芳回来的消息传开，上海麒迷喜出望外，出版了《麒艺同志联欢社特刊》，有人撰联曰：“此别忽三年，坐教孺子成名，百口偕称萧相国；重来歌一曲，且喜使君无恙，万人争看薛将军。”
1937年，上海联华影业公司为周信芳拍摄《麒麟乐府》的第一部《斩经堂》。这是他第一次正式走上银幕。此次演出，周信芳与袁美云合作，费穆任艺术指导，周翼华导演，黄绍芬摄影。6月11日，该片在上海新光影院首映。田汉、桑弧分别在《联华画报》上撰文评论。田汉说：“银色的光，给了旧的舞台以新的生命。”《斩经堂》是麟派京剧艺术现存的最早电影资料。接着，移风社二次北上，原想去天津、北平等地演出，但在天津时，因“七七”事变发生，便被困在天津。“八一三事变”后，周信芳冒险返沪，积极参加救亡运动，出任上海戏剧界救亡协会歌剧部主任，主持京剧的宣传演出事宜。在他的主持下，恢复了移风剧社，租用卡尔登剧场，演出了《明末遗恨》、《徽钦两帝》、《文素臣》等借古讽今的剧目。
《明末遗恨》写明末亡国的故事，其中《杀宫》一场中，崇祯皇帝有几句对其子女说的台词：“世上什么最苦？亡国最苦！世上什么最惨？亡国最惨！”“要知道，亡了国有人就没有自由了！”在当时国难当头之时，这一席话令人听后，心中悲愤难抑。周信芳在自编自演的《徽钦二帝》中饰演宋徽宗。这个戏描写宋徽宗沉湎声色、信奉道教，重用奸佞。金将粘罕攻破汴梁掳走徽钦二帝将他们囚于五国城，使之着青衣侑酒。侍郎李若水随行，痛斥金人后殉节。整个戏表现了亡国之痛。有一场戏，徽宗昏昏沉沉地独自饮酒，大将张叔夜上来禀报城池已失。这时扮演徽宗的周信芳把水袖急翻几下，一手按住酒杯，双目瞪住张叔夜，头部不住地颤动，然后吃惊地“啊”了一声，十分凄惨。这个戏演出的剧场效果非常强烈，当观众看到徽、钦二帝被金兵俘虏一路押送异域时，联系到日寇铁蹄践踏祖国山河的现状，无不激动得洒下热泪。舞台上投降敌人的奸佞张邦昌等反面形象引起观众的极大义愤。剧中有这么一段念白：“我这个皇帝是你们要我出来做的，无非是维持维持地方而已！”这正好是当时某些汉奸无耻嘴脸的真实写照，每演到此，台下便发出哄堂的嘲笑之声。这两曲戏引起敌伪分子的痛恨，上海特务机关“七十六号”加紧对移风社的迫害。周信芳、高百岁、王熙春等主要演员都接到了恐吓信，信中都附着一颗子弹。敌人还派人威胁周信芳：“立即停演《徽钦二帝》，否则就给你好看。”还放出空气，再演就在剧场里放两条蛇。周信芳毫不畏惧，决定续演一星期。英租界当局派警察开了警车，停在剧场门口，数名警官带着《徽钦二帝》的剧本坐在场子里逐言核对。有时还突然派武装巡捕到剧场搜查，冲进后台，制造混乱，最后竟无理勒令停演。周信芳与移风剧社的同人不为所动，反而在舞台的两边悬挂“下期演出《文天祥》、《史可法》”的大幅预告，两位民族英雄成了激励人们反抗侵略的象征，这两幅预告，一直挂到抗战胜利之时。
1938年末，朱石麟编写出《文素臣》，由周信芳与王熙春合演。公演之际，有“万人空巷来观”之说，连演三个月，该戏被称为独标风格的新型平剧。第二年，他们续演《文素臣》二、三、四集，观者更多，电影、弹词演员纷纷仿演，时人称1939年为“文素臣年”。4月，移风剧社去胶州公园，为坚守在四行仓库孤军奋战的“八百壮士”慰问演出。11月，又举行麒派大会串，为难民救济会义演。1940年1月23日，为救济灾民，周信芳与文化界人士联合义演话剧《雷雨》，周信芳扮演周朴园，报界赞扬周信芳是一位多才多艺的艺术家。
1941年，上海地下党组织派文委领导成员姜椿芳与周信芳取得联系，周信芳经常帮助党领导下的进步组织艺友座谈会，进行革新京剧《还我河山》等剧目的排练。5月，移风剧社屡接恐吓信，被迫停演。此时，周信芳曾一度设法去香港，想带剧社转赴大后方，后因太平洋战争爆发而未能成行。此后，周信芳不定期率剧社到各地作短期演出。8月，移风剧社被迫解散。1944年12月26日，艺友座谈会为纪念该会成立一周年，演出新编京剧《信义村》。周信芳出席祝贺，并赠花送篮。这一年，周信芳接办黄金大戏院，该戏院成为文艺界进步人士集会的场所。
抗战胜利以后，周信芳积极参加反对国民党反动统治的民主运动。1946年5月，上海市警察局下令进行“特种职业登记”，即“艺员登记”，把演艺界的编导、演员与妓女、舞女列在一起，发卡登记。周信芳与戏剧、电影界名流一起领导反“艺员登记”的请愿斗争活动。6月，一度停止活动的艺友座谈会恢复活动，周信芳正式参加艺友座谈会，并被推为主持人。9月21日，周信芳应邀去上海思南路107号周公馆，出席周恩来同志召集的座谈会，听周恩来作形势报告。会后，周恩来宴请周信芳等人。席间，周恩来与周信芳作了深入的交谈。之后，在各种座谈会上，周信芳与郭沫若、夏衍、于伶、蔡楚生等革命人士时有接触，加深了对革命形势的了解。1947年，上海戏曲界进步人士发起反内战、争自由宣言签名运动，周信芳毅然签名，并在《文汇报》上发表反内战文章。此后，他还参加了反对裁撤上海戏剧专科学校，要求豁免娱乐捐等一系列斗争活动。不久，艺友座谈会因斗争形势需要，易名伶界联合会艺友联谊会，周信芳仍为主要领导人之一。一次，周信芳与高百岁被国民党淞沪警备司令部传讯。不久，艺友联谊会被迫解散。
1949年春夏之交，上海解放前夕，地下党组织委派熊佛西同梅兰芳、周信芳联系，希望他们留在上海，不要去台湾。周信芳表示坚决留在上海，迎接解放。7月2日，周信芳赴北京出席全国文学艺术工作者代表大会，为主席团成员，曾作有关旧剧艺人翻身的发言，会上当选为中华全国文学艺术界联合会全国委员会委员、中华全国戏剧工作者协会常务委员、中华全国戏曲改进会筹委会委员兼指导部负责人。会议期间，周信芳还应邀演出了《四进士》等戏。8月3日，作为戏曲界代表，周信芳出席上海市第一届各界人民代表会议。9月，周信芳与梅兰芳、程砚秋等一起去京出席第一届中国人民政治协商会议，当选为全国政协委员。
1950年初，上海市戏曲改进协会京剧分会成立，周信芳任主任委员。3月，周信芳参加京剧分会赈济皖北灾胞大义演，假座天蟾舞台演出全本《甘露寺》。7月，周信芳赴京出席政全国政协第二次会议，任中央戏曲改进委员会委员。9月，周信芳出任上海市文化局戏曲改进处处长。