公元前246年，庄襄王去世，嬴政即位为秦王。按照秦国的制度，国君年满22岁要举行冠礼，然后才能处理国政。嬴政即位时由于年少，国政由相国吕不韦把持，并尊吕不韦为“仲父”（即次父）。吕不韦既把持朝廷，又与太后（赵姬）偷情。他见秦始皇日渐年长，怕被发现，想离开赵太后，但又怕太后怨恨，所以献假宦官嫪毐给太后，嫪毐假施腐刑，只拔掉胡子就进入宫中。秦始皇日渐长大，于是他们就骗秦始皇，说太后寝宫风水不好，应搬离这里，秦始皇信以为真。于是他们搬到离秦始皇较远的地方，结果太后在这里生下了两个私生子，而假宦官嫪毐亦以王父自居。在太后的帮助下，嫪毐被封为长信侯，领有山阳、太原等地，自收党羽。这是太后在秦王嬴政亲政前通过嫪毐而夺取权力的阴谋，以便她在秦王嬴政亲政后能够继续干预政事。同年，吕不韦把在他主持下，由宾客们“上观尚古，删拾《春秋》，集六国时事”“兼儒墨”“合名法”而撰成的杂家著作《吕氏春秋》一书，公布于咸阳城门之上。书中提道：“天下，非一人之天下。”并指出对其书有“能增损一字者赏千金”，妄图使自己的政治主张和学说定为至尊，并在秦王嬴政亲政后，仍以“仲父”加老师的身份对其进行教导，以便实现他的意图，进而巩固自己的地位和权势。此时的嫪毐经过在雍城的长年经营，建立了自己庞大的势力，他是继吕不韦之后又一股强大的政治势力。
秦王嬴政自即位到亲政的八年时间里，一切政事都由太后赵姬、吕不韦和嫪毐决断。吕不韦、嫪毐两人不仅为相封侯，而且先后与太后赵姬私通，结成了一个腐朽堕落的政治集团，左右着朝政。当时宦官中流传着“与嫪反乎？与吕反乎？”的言论，严重地危害了秦政权的巩固和发展，更不利于秦王嬴政统一天下大志的实现。在这种情况下成长起来的秦王嬴政，由于不甘心做傀儡而养成了刚毅、独断的性格。秦王九年（公元前238年），22岁的秦王嬴政在雍都蕲年宫举行加冠、佩剑典礼，标志着国君亲理政事管理国家的开始。四月，正当秦王嬴政要举行典礼之际，嫪毐盗用秦王御玺及太后玺征发县卒、卫卒、官骑等军队发动武装政变，向秦王居住的蕲年宫进攻。秦王嬴政得到消息后，果断决定派相国昌太君、昌文君率兵镇压，双方军队战于咸阳，嫪毐兵败后落荒而逃，没过多久便被逮捕。参加叛乱的卫尉竭、内史肆、佐弋竭、中大夫令齐等二十余人被杀。秦王嬴政将嫪毐五马分尸，曝尸示众；其舍人被发配到属地四千家。同时又把母亲赵姬关进雍都的咸阳宫，杀掉了她与嫪毐私通所生的两个儿子。第二年，秦王嬴政为消灭政敌，以嫪毐事牵连吕不韦为由，下令免除吕不韦的相职，并指责他无功、无亲于秦，最后吕不韦畏罪自杀。秦王嬴政执政后，在两年之中就解决了嫪毐、吕不韦集团，将政权集中在自己之手，初展了他的雄才大略。