1644年，这个中国历史上极为特殊的年份，很快就到来了。
汤若望和崇祯皇帝一样，没有随那些惜命的王族逃往南方。3月份，李自成大军攻城，德国传教士眼看着失魂落魄的皇帝骑在马上奔逃而过，此时他已无一兵一卒。很快，崇祯皇帝渐渐冰凉的身体悬吊在皇宫北面的土山之上。面对农民起义军在京城的劫掠，汤若望手握一把东瀛武士刀，站在住所的厅堂中，他高大的身材和威武的大胡子吓退了那些散兵游勇。很快，清军入关，李自成兵败撤离北京，汤若望“有幸”在一年内两度亲历了东方式的改朝换代。
中国的政权，再度被掌握在最具活力的人手中，汤若望很快便意识到，这个国家的统治者绝非只在服饰和发型上，发生了改变。无论是威严的多尔衮，还是年轻的顺治，身上都具有一种勃勃朝气，甚至还能体会到一种谦逊的姿态。多尔衮任命汤若望为钦天监监正，主掌大清朝的历法，顺治更是以长辈来对待这位西方传教士，称其为“玛法”，满语中与“祖父”同意，还特批他可免除叩拜之礼。在京城20余年，汤若望未见大明皇帝一面，而如今却快要成为大清皇帝的座上宾了。
顺治的少年时代，几乎是在汤若望的陪伴下度过，年轻人对一切充满了好奇，有各种各样的问题向“玛法”请教，耶稣会士的渊博知识和丰富的人生阅历，令顺治对其很是佩服。在紫禁城的满朝文武面前，汤若望是顺治皇帝最信赖的顾问，甚至经常在晚间招其入宫，畅聊到深夜。更不可思议的是，顺治还经常造访汤若望的住处，命随从在门外等候，他则盘腿坐在床上与自己的“玛法”畅谈。1658年，汤若望官升正一品，这是满朝汉人官员所无法企及的高位。自此这位西方人的官帽上装饰着红色顶戴，官服的正面刺绣着一只展翅金鹤，这一定是利玛窦生前想都不敢想的事。
汤若望心里很清楚，这是天主教信仰在中国接近无限成功的时刻，只要这个年轻皇帝率先皈依，他无疑将为天主教会赢得一块相当于欧洲规模的信徒和土地。
但是，他的愿望落空了，顺治在一天天的长大，这个年轻人体内越来越旺盛的荷尔蒙使他开始沉湎于女色，而天主教信仰一夫一妻制的戒律是他无法接受的。尽管对自己学识渊博的“玛法”依然尊敬，但顺治意识到，皇宫中那些阴阳怪气的太监们，更能使其无所顾忌的享受帝王生活。受董鄂妃的影响，顺治开始着迷于佛教，随后，痛失爱妃的不幸，也摧毁了他的健康。
1660年，顺治在写给汤若望的一张便条里，表达了自己的愧疚和一丝绝望，“经过你的努力，你的信仰和天文学已经很有影响了，请不要把我的喜怒无常放在心上，继续为大清帝国奉献你的才学吧，请把这些话保存在心里。”半年后，顺治皇帝死于天花，年仅22岁。
皇帝在弥留之际，汤若望前去探视，并为争取其皈依天主而做最后努力，顺治表示，在自己痊愈之前不想讨论此事，他现在唯一关心的是由谁来继任皇位。汤若望建议立第三子玄烨，因为这个孩子生过天花，并已痊愈，这表明他在以后将不会为这种致命疾病所侵袭。顺治死后，7岁的玄烨登基，帝号康熙，汤若望以自己渊博的学识，为大清帝国遴选出一位最伟大的皇帝。
在明清两朝过渡时期里，耶稣会士的传教活动获得了较为宽松的政治环境，皈依的教徒数量急剧攀升至十万以上。但是顺治死后，康熙年幼，大清政权被掌握在鳌拜手中，他见天主教在各地信徒陡增，恐成日后大患，于是开始发难。1664年，大学士杨光先向礼部上奏，指控汤若望等传教士错改历法，秘密测绘各方地图，以及妖言惑众。此时74岁高龄的汤若望备受病痛折磨，已不能张口说话，但还是被剥夺一切官职，与自己的助手们一道被打入天牢。
因为预计将有一次日食发生，鳌拜命汉人、穆斯林和传教士三方学者预测其准确的时间，以判定究竟谁掌握的天文历法最为准确。健康堪忧的汤若望在狱中协助南怀仁计算，提出日食将于当天午后三时发生，结果，传教士的计算分毫不差，最为准确。但是他们的学识抵抗不过专政，在鳌拜的授意下，传教士被判凌迟处死。恰在此时，北京发生了地震，一些同情传教士的学者们声称这是上天的发怒，顺治皇帝的母亲，即孝庄皇太后也出面干预，指责鳌拜不得伤害前皇的衷心朋友。汤若望的五位钦天监学者已被处死，但是四名耶稣会士被释放了。
一年后，汤若望在北京病逝，被安葬在利玛窦的墓园。