利玛窦之后，耶稣会的传教活动遭受挫折。
此时的大明王朝政局已经紧张的令人窒息，以“东林党”为核心的文士们希望朝廷祛除弊端，但以魏忠贤为核心的“阉党”集团却顽固的把持着朝纲，与中国文人关系密切的传教士难免不受其牵连。天主教徒的宗教活动和集会引起了保皇人士的怀疑，在中国的历史中，这种举动往往意味着危险。从黄巾到黄巢，从五斗米到白莲教，这里的历次农民起义，基本上都要套用宗教的外衣。一些耶稣会传教士被地方官员抓捕、审讯、严刑侍候，一些传教士索性躲在他们家中避险。多亏了徐光启、李之藻、杨廷筠三位天主教高官的保护，“南京教案”才得以平息，三人也被称为“明末中国天主教三柱石”。
几乎与此同时，日本的天主教也遭受毁灭性打击。丰臣秀吉死后，德川家康重新统一了日本，认为已经颇具规模的天主教徒成为王权的潜在威胁，于是下令全日本禁教。所有的教堂被夷为平地，传教士被处死或驱逐，不愿改变信仰的本土教徒，大多选择了殉道。以信仰杀人的方式，其残酷程度比欧洲的宗教审判有过之而无不及，火刑、斩首、绞刑、活埋不胜枚举，甚至连孩子也在母亲的怀抱中被活活烧死，只因她们是天主教徒。1633年，德川幕府索性闭关锁国，杜绝与外界的一切联系，天主教在日本也几乎绝迹。东西方的差异，是深刻并难以改变的。
在这样的严厉形势下，1622年，德国传教士亚当斯.绍尔来到中国，他的中文名字叫做——汤若望。他能力很强，也很幸运，并能把握时机，1623年10月8日出现的月食，被汤若望成功预测，因此声名鹊起。徐光启推举他进京修改大明历法，自此混迹于朝廷。
此时的大明王朝已是危如累卵，“东林党”的文士们被魏忠贤残酷处死，山海关外的后金大军一点点的向北京方向蚕食。无奈之下，明军启用西洋的“红夷大炮”来扭转战局，并一度炸死了努尔哈赤。不过李自成的农民军也开始流动于中原大地，王朝内外交困。崇祯皇帝登基后，急欲挽救王朝危局，他赐死魏忠贤，但却听信谗言，枉杀了抗金名将袁崇焕。
崇祯命汤若望在京城督造西洋火器，因为火炮自澳门运往北京很费时日，但尽管握有这一战场利器，大明王朝的末日也为期不远了。因获得皇帝的器重，汤若望在北京的传教较为顺利，甚至连皇宫里的太监和宫女，也出现了皈依者。崇祯对天主教也逐渐萌生好感，这可能与他彷徨无助的心境有很大关系，他经常端详着传教士进献来的圣画，并指着其中的圣子对皇后说：“他比我们所敬畏的古代圣贤更伟大。”汤若望评价崇祯“很有天分，但却非常不幸。”尽管他也一直没有机会一睹龙颜，但假以时日，崇祯或许会给出一个令他十分欣慰的答复。
但是，这个王朝的时日，已经不多了。