高攀龙在和管志道论辩王守仁的“无善无恶心之体”时，就指出管所推崇的是佛教的空无之论。与这论辩紧相联系的，是他对管志道“三教统一”说的论驳。高攀龙为此专门写了《异端辨》、《答泾阳论管东溟》、《与管东溟虞山精舍答问》、《与管东溟》等文。
高攀龙与顾宪成在辟佛论上，各有侧重，观点也有所不同。高的最大特点，是比较集中地批评了管志道的“三教统一”说。
首先，高攀龙指出管志道大倡“三教统一”说的目的，是“本无三教，惟是一乘”、“全体大用，总归佛门”(同上《与管东溟》二)。也就是要以佛代儒，一统三教。他说：
窃谓先生(指管志道)大旨，要在统一三教。而窥先生之意，实以一切圣贤皆是逆流，菩萨本无三教，惟是一乘耳。故攀龙谓先生之学，全体大用，总归佛门。而后之信先生者，必以牟尼之旨；疑先生者，必以仲尼之道。(同上第二，高攀龙批评管志道以佛代儒、一统三教的各种理论根据。
他说：
盖此翁(指管志道)一生命脉，只在统合三教，其种种开阖，不过欲成就此局。拈出一个周元公，是欲就道理上和合；拈出一个高皇帝，是欲在时势上和合；拈出“群龙无首”，则欲暗夺素王道统，而使佛氏阴篡飞龙之位；拈出敦化川流，则欲单显毗卢性海，而使儒宗退就川流之列。(同上卷三《答泾阳论管东溟》
可见，高攀龙直截地指向了管志道所持的理论根据之一，即所谓“拈出一个周元公”。管志道之所以要在理论上抬出周筇颐，是因为周的《太极图易说》中“自无极而太极”、“太极本无极”的宇宙观，是以虚无为天地万物的本原，与佛、老的“有生于无”的论点是吻合的。
因此，管志道在其《东溟粹言》中极力调和儒、佛，以佛代儒，宣扬“空空正是孔子立大本处”。其目的，正如高攀龙所指出的是“创溯太极于无极之旨，欲学者从此悟虚空法界之体”(同上卷八《与管东溟》
二)。管志道要以佛代儒，一统三教，必然要在理论上调和儒、佛。
在他看来，“贯通三教者，周元公一人而已”(《周易六龙解·附录》)。所以，周筇颐之《太极图易说》，一时就成了管志道和一些由儒逃禅者们鼓吹“三教统一”的理论根据。
高攀龙又指向了管志道所持的理论根据之二，即所谓“拈出一个高皇帝”。管所说的“高皇帝”是指明太祖。管志道之所以要抬出明太祖，是因为在明太祖御制的《三教论》和《宦释论》中，曾称道“佛、仙之幽灵，暗助王纲，唯常是吉”。因而管志道想借助这一言论来为他的以佛代儒、一统三教的目的服务，达到“欲在时势上和合”。
高攀龙则从儒学的正宗地位出发，针对管志道的观点，指出明太祖从未有过“三教合一”的意图。他说：
孔子道无亏欠，本不须二氏帮补。圣祖(即明太祖)所以不废二氏，不过以其阴翊王度，使其徒各守其教，亦未尝合之使一也。(同上高攀龙又指向管志道所持的理论根据之三，即所谓“拈出‘群龙无首’”。“群龙无首”出于《周易》《乾》卦，其卦辞是用来比喻春秋时代的诸侯并立。而管志道之所以抬出《周易》“群龙无首”
的卦辞来，其用意正如高攀龙所说的：“则欲暗夺素王道统，而使佛氏阴篡飞龙之位”。因为管志道在其《易道“六龙无首”合华严十地为首微旨》一文中，曾说：“《易》言‘见群龙无首，吉。’而《华严十地品》中，却云‘我当于一切众生中为首为胜。”(管志道《从先维俗议》卷五高攀龙还指向管志道所持的理论根据之四，即所谓“拈出‘敦化川流’”。“敦化川流”本出于《中庸》之“小德川流，大德敦化”句。
意在说明天地之道是“万物并育而不相害，道并行而不相悖”(《中庸》第三十章)。管志道抬出“敦化川流”，借此说明佛教如“大德敦化”，才是万殊之本。儒学则如“小德川流”，退居川流细支之列。高攀龙指出：“则欲单显毗卢性海，而使儒宗退就川流之列”，从而达到其以佛代儒、一统三教之目的。因此，高攀龙对管志道倡言“三教统一”论，不惜全力加以抨击。他说：
昔之惑人也，立于吾道之外，以似是而乱真；今之惑人也，据于吾道之中，以真非而灭是。昔之为佛氏者，尚援儒以重佛；今之为儒者，于轩佛以轻儒。其始为三教之说，以为与吾道列而三，幸矣；其后为一家之说，以为与吾道混而为一，幸矣。斯言不出于释氏之徒，而出于圣人之徒，是可忍也，孰不可忍也！(《高子遗书》卷三《异端辨·又辨三教一家》
他认为，在万历年间，重佛轻儒的现象已很严重。而问题又多出于儒学内部的弃儒宗禅。他在《异端辨》一文中指出了这点：
乙巳(万历三十年)仲夏，余游武林，寓居西湖，见彼中士人，半从异教，心窃忧之！问其所从，皆曰莲池。问其教，出所着书数种，多抑儒扬释之语。此僧原廪于学宫，一旦叛入异教，已为名教所不容，而又操戈反攻，不知圣人之教何负于彼，庠序之养育何负于彼，而身自叛之。(同上他指出“彼中士人，半从异教”，未免夸大其词，但也多少反映了当时信佛之盛和弃儒宗禅之严重，因而引起了顾宪成和高攀龙等东林学派人士之关注，并对佛教和“三教统一”说加以批评。
此外，高攀龙还对佛教的因果迷信提出了非议。他重人事而非天命，说“命之自我造者也，惟即感为应，故即人为天。不然是有天命、无人事，圣贤修道之教皆赘矣”(同上卷九上《重刻感应篇事》)。
他承认有“感应”的存在，即善有善报，恶有恶报，但又认为这种善恶吉凶的报应，并非是天命鬼神的作祟，而是人们是否遵循儒家义理行事的结果。故他明确提出“感应者何？义理也”的观点，认为遵循儒家义理的结果，则善者必吉，恶者必凶，正同“夏之必暑，冬之必寒”的自然规律。但儒家义理决定善恶吉凶的道理，又非世人所知，因而他最终又不得不“示以鬼神之言”。