参议院选举期间，尽管堪萨斯城有3人被杀，但选举没有被打断。最后在“彭德格斯特的参议员”的阴霾笼罩下，杜鲁门成功当选。任职参议员初期，他在彭德格斯特影响下大力支持“新政”，但杜鲁门本人支持“新政”完全是自己的个人取态。
米利根在1936年对劳埃德·斯塔克当选密苏里州州长一事展开了调查，结果有258人被定罪。但更重要的是，米利根及后发现彭德格斯特从1927年至1937年间，都没有缴交联邦税款，而且又暗中诈骗保险。施塔克在竞选州长期间曾得到彭德格斯特的祝福，可是他在后来的审讯中却出卖和指证了彭德格斯特，并从彭德格斯特和杜鲁门手上，接管联邦政府发到地方，用做推行“新政”的资金。最终在1939年，彭德格斯特承认控罪，除了遭罚款10，000美元外，还被判入狱15个月。此次对彭德格斯特的审讯，曾因他的身体状况恶化、心脏病发，而多次拖延。
彭德格斯特失势后，旋塔克和米利根在1940年加入了民主党的参议院内部提名选举，挑战杜鲁门。可是他们两人的参选，反而分散了反彭德格斯特的票数，加上杜鲁门又得到了民主党在圣路易斯的领袖罗伯特·汉尼根的支持，结果杜鲁门成功连任参议员。后来在1944年，汉尼根又协助杜鲁门成为罗斯福的副总统。
然而出乎意料的是，杜鲁门宣誓就任副总统之后数日，即接替罗斯福任总统前的数个月，他公然出席了彭德格斯特的丧礼。据了解，他也是唯一一位列席的民选政府官员。
杜鲁门经常为自己支持彭德格斯特一事作出辩护，说到自己的得益大于回报。杜鲁门又说，当他晋身参议院的时候，彭德格斯特曾忠告到：闭上你的嘴，专心回你的邮件。
1941年6月23日，即纳粹德国进攻苏联的第二天，参议员杜鲁门发表到：
“假如德国比苏联强，我们应该帮助苏联一方；但如果占优的是苏联，那我们便应谊帮助德国，而且要尽量让他们大开杀戒，尽管我一直不愿看到希特勒在任何情况下取得胜利。”
杜鲁门这段看似美国会支援纳粹德国的言论，使自由主义者和保守主义者均感到不安，结果杜鲁门很快便收回这段话并作出了澄清。
杜鲁门在战时领导一个委员会（通称杜鲁门委员会），负责调查军方有关行政混乱、浪费和诈骗资源等丑闻，为他博得了不少名声和赞誉。其中，他对军方实施的“常识节流措施”，更使杜鲁门受到了广泛的支持和敬重。
最初，这个委员会被认为可能会损害军队士气，但事实证明委员会是一大成功，因为它为军方总共节省了至少110亿美元，而杜鲁门更因此出现在了《时代周刊》的封面上。杜鲁门曾9次出现在《时代周刊》的封面，其中在1945年和1949年更被选为“风云人物”。
曾支持杜鲁门连任参议员的圣路易斯民主党领袖罗伯特·汉尼根，在1944年与杜鲁门达成协议，帮助他成为副总统。
当时汉尼根正出任民主党全国委员长，而总统罗斯福则因为副总统亨利·华莱士过份崇尚自由主义，希望予以撤换。南卡罗来纳州的詹姆斯·柏恩兹是其中的一位热门人选，但由于他的种族隔离主义者身份而被认为过于保守，所以汉尼根在芝加哥举办的1944年民主党全国会议中推荐了杜鲁门，从而在1944年的美国总统选举中出现了“罗斯福—杜鲁门”组合，结果这个组合在选举中取得压倒性的胜利。至于汉尼根推荐杜鲁门一事，就被传媒称为“密苏里协议”。
在1945年4月12日，正当杜鲁门在国会和议长山姆·雷伯思一起的时候，杜鲁门被传召到白宫。到达白宫后，埃莉诺·罗斯福告诉他罗斯福已经身故。于是杜鲁门慰问可以为她做什么，但这位前第一夫人却反问道：“我们有什么事可以为你效劳吗？你现在可正身陷困境。”
就这样，在第二次世界大战即将结束时，杜鲁门成为了美国第33任总统。
2.毁誉参半的总统
杜鲁门是在罗斯福的身体健康每况愈下时被任命为副总统的，而任职副总统的时间只有82日，因此他们两人没有开展重要的合作，一些主要计划如曼哈顿计划，杜鲁门也没有参与。
1945年4月，罗斯福总统病逝后，在美国历史的重大时刻，杜鲁门接任总统。作为总统，面对一系列棘手问题，杜鲁门作出了许多与美国、世界有关的重大决定，对第二次世界大战以后美国的外交政策和国际关系的发展产生深刻的影响。
杜鲁门在二次大战后意识到美国和苏联不再存在共同敌人和利益，因此他在政策方针上明显有抗衡苏联的倾向。作为一位“威尔逊国际主义者”，杜鲁门强烈支持成立联合国，并在前第一夫人埃莉诺·罗斯福的帮助下，促成了首次联合国大会的召开，以回应社会在战后渴求和平的心态。
虽然杜鲁门谦称自己不熟悉外交事务，国会又为共和党所控制，但是他仍凭国内浸信会教徒的支持，而发表了“杜鲁门主义”及落实了“马歇尔计划”。“杜鲁门主义”是美国实行“围堵政策”的开端，他先后请国会拨款4亿美元，支援希腊和土耳其对抗共产主义，又于1947年3月12日发表到：
我认为支持自由人民对抗内部少数的武装行动，或外部压迫者的征服，必须成为美国的政策。如果希腊倒下了，整个中东将会陷于混乱无序的局面。全球的自由人民，都渴望得到我们的支持以捍卫自由。如果我们在犹豫不决，就可能会危及世界和平……我认为我们应该主要透过财政援助来给予支持……此外，我要求国会授权派遣美国非军事和军事人员到希腊和土耳其……
为了使国会通过对“马歇尔计划”拨款，杜鲁门则尽量把国会的目光转移到共产主义，指出共产主义正在欧洲的落后地区兴旺发展。杜鲁门后来承认自己的言论夸大了共产主义的威胁，但辩称这样做是“为了让国会意识危机的存在”。另一方面，为了强化美国在冷战中对抗共产主义的意识，他签署了《1947年国家安全法案》，又分别成立了国防部、中央情报局、美国空军（独立于美国陆军航空队）和国家安全会议。
经过民主党多年来在国会取得多数优势和持续由民主党人士出任总统，国民开始出现了厌倦，以致共和党在1946年中期选举重新在国会取得了多数优势。共和党除了在众议院有55席的增幅外，在参议院也有数席的增长。
杜鲁门一向在外交事务上与共和党领袖有密切的合作，可是在国内事务上，两党却存在很大的分歧。杜鲁门未能成功阻止减税和取消价格管制，而在《塔虎脱一哈特莱法》的争论上，他曾对法案加以否决，但否决决定最终遭国会推翻，以致工会势力受到相当的削弱。到了1950年，由于韩战爆发，杜鲁门再次向国会要求加税。
到了1948年的大选，杜鲁门声言自己是民主党的一份子，会贯彻“新政”的传统，因而在政纲中提出了不少的建议，包括提倡实施全民医疗保险、推翻针对工会的《塔夫脱一哈特莱法》以及一系列激进的保障民权的立法措施，这些政纲在后来归类为“良政”。
然而杜鲁门的“良政”计划并没有获得普遍支持，当中只有一项主要的法案得到通过。杜鲁门早在1939年就已经支持锡安主义的运动，并且策划在巴勒斯坦建立犹太国一1946年，英美调查委员会建议在巴勒斯坦地区逐步建立两个国家，以防止犹太人或阿拉伯人在该地区取得支配地位。
可是，这个建议没有得到舆论支持，而驻守巴勒斯坦的英军因频频受到锡安主义集团的袭击，使英国政府备受压力，促成了撤军。结果在英国的催迫下，联合国的一个特别委员会建议立即把巴勒斯坦分割成两个国家，这个建议在杜鲁门的支持下，于1947年的联合国大会中获得通过。
英国政府于是宣告在1948年5月15日正式撤出巴勒斯坦，但阿拉伯联盟会议的成员国却对联合国的决议表示反对，并派兵到巴勒斯坦外围。
当时杜鲁门与国务院在巴勒斯坦问题上出了现明显分歧，与此同时，美苏间的关系也日趋紧张。最终，杜鲁门在以色列单方面立国后的11分钟，即确认了其主权，但是这个决定，在国内外均引起了很大的争议。
在1948年6月24日，苏联在未经咨议盟军的情况下，单方面中断了前往柏林美、英、法占区的道路，而柏林正位于苏联所占的东德之内，显示出苏联有迫使盟国撤出西柏林的意思。结果，美国驻德国美占区的司令卢西乌斯·克雷将军建议，沿着由西德至西柏林的高速公路，对西柏林进行大规模的空运物资，以示公义。空运本身将以完全和平的方式进行，但如果空运队伍遭受攻击或被迫中断，就应该作出防卫。
然而，杜鲁门听取华盛顿的意见后，相信柏林空运计划很有可能会触发战争而表示忧虑。但最后在6月25日，盟国仍然决定对柏林空运，一直至1949年5月11日，前往西柏林的道路重开，空运行动才告结束。
自重建时期以来，每届联邦政府都没有再关注民权的发展，而杜鲁门正是第一位重新关注民权的总统。1946年，美国本土发生了数起残暴的滥用私刑事件，其中有两名黑人男子和两名黑人妇女在佐治亚州的沃尔顿县附近被杀害；另外也有一名刚从二战战场退役的非洲裔美军遭到虐待，称为艾萨克·伍德沃德事件。
这些事件引起了社会对民权的关注，并促使杜鲁门在1947年发表一份名为《保障这些权利》的报告。该报告对改革民权提出了10点议程，包括将私刑列入联邦罪行。到了1948年2月，杜鲁门总统将这些议程提到国会，并建议设立几个联邦政府职位，以专责落实一些如选举权和平等就业等人权。
可是这些改革，却招来南部民主党员在党内总统提名大会表达出强烈反对，但杜鲁门对此不以为然，并说：
“我的祖先是联盟国的人……但当我得知刚从海外归来的黑人士兵，在密西西比给抛出军车之余，又遭到毒打，我立即感到了反胃。”