索额图在铲除鳌拜及其死党的行动中立了大功，从此，他平步青云，飞黄腾达。事后他因功被擢为国史院大学士，兼任佐领。康熙九年（1670年），内三院复改内阁，他被授予保和殿大学士。康熙十一年（1672年），加太子太傅衔。康熙十九年（1680年），授内大臣，再晋议政大臣。康熙二十五年（1686年），授领侍卫内大臣。
康熙二十五年，俄国多次侵犯黑龙江边境，烧杀抢掠，无恶不作，并占据了雅克萨城。清廷派大军围困，俄兵抵御不住，开城投降。但过了不久，俄兵又占据了雅克萨城，清廷又发兵围之。俄兵首领则派人向清廷谢罪，请撤去包围。康熙下诏许准退兵，但令俄方另外派人来商议边界问题。不久，俄方派费耀多罗等到贝加尔湖东南的色楞琴斯克，要求清廷派员在此谈判。
康熙二十七年（1688年），康熙指派索额图、佟国纲、马齐等率使团前往谈判。使团由郎坦等四名官员及800名八旗兵护送。按惯例，每个士兵可携带一名家仆，官员依官秩而定，可以带更多的家仆。这样，整个使团的人数竟达2000多人。同年五月三十日，使团浩浩荡荡地离开京城，取道西北出张家口，经归化，六月底进入蒙古。七月五日，索额图等遇到了举家南迁的蒙古人，一问才知，噶尔丹打败了蒙古人，现正在东进，沿途烧杀抢掠，正在向此地逼近，使团中的一些士兵闻讯纷纷逃亡。是继续往前走，还是返回京城，索额图举棋不定。直到七月二十二日，北京传来圣旨：鉴于蒙古与厄鲁特的战争，会谈延期举行，索额图如释重负，率使团返京。这次半途而止的出使，使900多人丧生，损失骆驼1000峰，马27000匹，耗银约250万两。
为了尽快解决中俄边界争端，康熙二十八年（1689年）康熙又派索额图、佟国纲率团与俄谈判。此次，康熙指定了尼布楚为谈判地点。同年四月，索额图等率使团经蒙古北行，七月初到达尼布楚。临行前，康熙授意，要以额尔古纳河为界，尼布楚和雅克萨归我界内，而俄方却提出将尼布楚和雅克萨归其境内，双方的意见有很大分歧。索额图列举了此二城归清朝的历史根据，斥责了俄方占据此地是一种侵略行径。索额图义正词严的发言，使俄方使者目瞪口呆，最终双方签订了《尼布楚条约》，议定以额尔古纳河和格尔必齐河为界，并立了一块界碑，垂示久远。
《尼布楚条约》的签订，使俄国获得很大利益，清政府虽作出很大让步，但收复了被俄长期占领的雅克萨城，结束了多年来中俄边界之间的战争，使两国边界出现了一段和平和稳定的时期，这是和索额图的努力分不开的。
康熙二十九年（1690年），厄鲁特蒙古首领噶尔丹以向清廷索要为之庇护的喀尔喀蒙古首领哲卜尊丹巴和土谢图汗为由，率两万大军南下，欲进犯内地。康熙命索额图率盛京、吉林、科尔沁兵与抚远大将和硕裕亲王福全会师于巴林，共同迎剿噶尔丹。八月一日，福全率大军与噶尔丹会战于乌兰布通峰下，此时，索额图部还没有赶到。噶尔丹抢占有利地形，并以万头骆驼构筑工事，抵御清军。福全率兵“隔河而阵，以火器为前列，径攻中坚”，由于清军处于劣势，战斗十分艰苦。经过一场血战，直到晚上七八点，才攻破蒙兵的驼阵。敌不支，溃逃。清军大败噶尔丹，但没有乘胜追击，放走了噶尔丹。此役，内大臣国舅佟国纲阵亡，清军损失甚众。
当噶尔丹连夜逃至刚阿脑儿（亦称牤牛泡子）时，索额图率盛京、吉林、科尔沁联军抵达达里诺尔，在这里整好截击噶尔丹，但因接到福全“暂止勿击”之令，使噶尔丹得以连夜逃走，又失去了一次彻底消灭敌人的机会。十一月，还师北京，康熙以“噶尔丹败遁，不率兵追剿”的罪名降索额图职四级，留任。
康熙三十五年（1696年）三月，康熙亲征噶尔丹，命索额图领八旗前锋、察哈尔四旗、汉军、绿营军兵前行，并经理火器营事。四月，康熙所率中路驻跸科图，索额图等扈从大臣唯恐中路与敌交锋，惊了驾，千方百计劝康熙返回，因此，当康熙与他们讨论和分析敌人动向并问其大军急进还是等待时，索额图等便向皇帝奏说：“传闻噶尔丹已逃得很远，皇上当徐还，使西路兵前进。”康熙听完大为恼火，痛斥索额图等：“不知尔等视朕为何如人。我太祖高皇帝，太宗文皇帝，亲行仗剑，以建丕基，朕不法祖行事可乎？我师既至此地，噶尔丹可擒可灭，而肯怯懦退缩可乎？且大将军费扬古兵与朕约期夹击，今朕失约即还，则西路之兵不可问矣，还至京师何以昭告天地、宗庙、社稷乎？”索额图等见皇上态度如此坚决，便认错谢罪，再不提返回之事。
康熙亲率中路于五月初七到达克鲁伦河，噶尔丹闻讯惊恐万状，连呼：“是从天而降耶？”遂率部仓皇西逃。当逃至昭莫多时，进入费扬古为其设置的包围圈，被斩首3000余人，妻阿奴被杀，被擒百余人，被俘获驼马牛等20余万头，主力尽被消灭，噶尔丹只率数骑逃脱。
这次索额图随驾征噶尔丹，一直抱消极的态度，行前会议，索额图就和诸大臣一致反对，只有费扬古一人支持康熙的决定，行中还劝康熙中途返回，受到康熙的斥责。因此，索额图此次随驾出征是无功而归。
康熙三十六年（1697年）三月，皇上巡幸宁夏，索额图随从而行。回銮至船站时，命索额图管理水路设站事。是年，噶尔丹死在逃亡途中，皇上念索额图曾随征有功，复前所降之四级。
康熙四十年（1701年）九月，索额图以年老为由请求退休，皇上批准，其领侍卫内大臣职由其弟心裕任。