乾隆二十八年（1763年）闰三月，编纂四库全书的准备工作已全部就绪，乾隆皇帝诏开四库全书馆。馆中首设总裁，总裁之下，设总纂、提调、总阅、总校、缮书、监造各处，分别在翰林院及武英殿展开工作。各部分的分校官、纂修官，计有三百多人，誊录员一千人，总共有四千三百多人参与其事。
其编辑规模之庞大，恐怕应为世界之最，虽非绝后，确是空前。这个编纂机构，其中有皇六子多罗傎亲王永容，皇八子多罗仪郡王永璇，皇十一子永瑆，东阁大学士、翰林院掌院学士、军机大臣刘统勋，文渊阁大学士、军机大臣刘伦，文华殿大学士、军机大臣于敏中，武英殿大学士舒赫德，以及阿桂、英廉、程景伊、嵇璜、福康安、和珅、蔡新、王際华、裘日修等各阁领事、各部尚书，先后16人担任总裁官。副总裁官也先后有梁国治、曹秀先、张若、刘墉、王杰、彭元瑞、金简、董浩、曹文植、沈初、钱汝诚、李友棠等12人之多。但真正负责实际编纂工作的，是翰林院侍读纪晓岚、刑部郎中陆锡熊、太常寺少卿孙士毅三位总纂官。陆费墀为总校官。纂修分校，则由戴震主“经”，邵晋涵主“史”，周永年主“子”，纪晓岚主“集”。他们带领的纂修官总共有三百多人，其中像王念孙、朱筠、翁方纲、王太岳、姚鼐、卢文弨等，都是硕学通儒，一时名宿。他们校覆古籍，诏求天下遗书一万三千余部，厘定应刊、应钞、应存，依照经、史、子、集，分门别类，列成总目。前后用了近20年时间，《四库全书》最终告成。分别建“文渊”“文津”“文溯”“文源”“文汇”“文澜”七阁，储藏了172726册全书，把中国古代的学术文化典籍，几乎包揽殆尽，真称得上汗牛充栋、亘古奇功了。
开馆这年，乾隆已经63岁，唯恐看不到《四库全书》的完成，又传谕采撷四库精华、编缮《四库荟要》，并分缮两部，一部储藏于紫禁城内的摘藻堂，一部存放在长春园味腴书屋，每部书有473卷，装成12000册。四库全书的编校，是中国文化史上的一件大事，也是乾隆年间的一个盛举，对于纪晓岚来说，则是他一生的主要成就。
纪晓岚日坐书城，博览群籍，寻章逐句，从《永乐大典》搜辑散佚，尽读各行省进献书籍，极尽艰辛。整整用了8年时间，完成了《四库全书总目提要》，又称《四库总目》或《四库提要》，收正式入库书3458种，存目6788种，总计10246种。各书提要，将一书的原委撮举大凡，并列叙者之爵里，订辩其书文字之增删，与篇帙之分合，批评其叙事议论之得失。诸书提要，分之则散弁诸编，合之则共为总目。“总目”按照全书体例，分为经、史、子、集四部。每部之首，各冠以总序，撮其源流正变，以挈纲领。共分经部10类、史部15类、子部14类、集部5类。类下有属，每类之首，也各冠以小序，详述其分并改隶，以析条目。每类之中，先以文渊阁著录（即编入四库全书）的书籍列在前面。那些言非立训、义或违经，与那些未越群流的寻常著述，经评定不足以收入四库之中，而也未尝奉旨销毁的书籍，则附存篇目，排列于后，藉存梗概，以备考核。如是流别繁碎的，又分析子目，使之条理分明。如是意有未尽，列有未该，就或在子目之末，或在本条之下，附注按语，以明通变之由。诸书各以时代为次，历代帝王著作，以隋书经籍志例，冠各代之首。每书名之下，各注某家藏书，以不没其出处。那些坊刻书籍，不便专题一家的，便注上“通行本”。各书的编次先后，都以登第之年，生卒之岁，为之排比，或根据所往来唱和之人为次，不可详细考证的，就附在本年之末。僧侣羽士、闺阁宦仕，以及外国的著作，也各分时代，不再区分。至于笺释旧文，就仍从所注之书，而不论作注之人。如是褒辑旧文，而自为著述，与根据原书而考辨的，事理不同，就仍随时代编入，统计著录有102卷，存目87卷，著录存目并有的有11卷，一类或占一卷或数卷、十余卷不等，别集多达38卷，楚辞类则不足1卷，全书共200卷，书前冠以乾隆“圣谕”，馆臣“进表”，与“职名”“凡例”，以及“门目”等卷目四卷，大致记述了“全书”与“总目”纂修经过与编写体例。“总目提要”著录的书共一万多种，基本上概括了清代中叶以前中国的重要著作，这万余部典籍的提要，“门类允当，考证精华”，对了解中国古籍，研究中国古代文化，有着极其重要的意义。
这是一部非常伟大的学术著作，“进退百家，钩深摘隐，各得要指，始终修理，蔚为巨观”，“大而经史子集，以及医卜、星相、辞曲之类，其评论抉奥阐幽、词明理正”。当朝及后世学者读后，无不惊叹纪晓岚学识渊通，遂享有“通儒”之称，被誉为“一代文宗”。
纪晓岚为编写《四库全书总目》，将从各地搜集到的逾万部书籍，以及宫中秘籍，一一细细审阅，披览无余。但起初，明代的《永乐大典》藏置何处，一时寻求未获，使他为此事十分焦急。
这天，王文治看他着急的样子，便想与他开开玩笑，郑重其事地说：“永乐大典》副本，失于明亡之际。其正本乃国中之宝，明庭十分珍重，当藏之秘阁幽室，方能免毁于兵燹。今事过三百年，世间尚无正本的传闻。查诸史籍，更无记载，究竟藏于何处，唯有鬼神能知。我看，你不妨斋戒三日，祈神指点，或许能出现奇迹。”斋戒三天，不食腥荤，不近女色，这在一般人说来，并不是什么难为之事。可是，对纪晓岚来说就不同了。他性喜肉食，平时养成了习惯，每日三餐，顿顿吃肉，配以浓茶即可。如今要他斋戒吃素，无异于一种刑罚。再说他自幼就精力旺盛，从17岁结婚，到这时30多年了，除了不得已的情况而外，他几乎夜不虚度，虽然年届半百，依然如故。三夜独眠，也会使他难忍难熬！对他的生活癖好，王文治素来清楚。所以建议他斋戒三日，表面上一番好意，肚子里流的却是一滩坏水，要治治这位好色成性的风流才子。纪晓岚是何等聪明，哪里会不明白王文治的用意？但他考虑：既然没有《永乐大典》散佚的传闻，那肯定还藏在什么地方！只是寻找得不细，没有发现罢了。在宫中再细致地寻找一遍，即使找不到，也可断定它没有藏在紫禁城中了。纪晓岚考虑再三，居然不露声色，愿意依计而行。这一点，实在出乎王文治的意料。
“你当真戒斋三日？”王文治不大相信。
“只要能找到《永乐大典》，我斋戒一个月也无妨。更何况事关鬼神，不可半点造次！”纪晓岚也一本正经起来。
事也凑巧。纪晓岚斋戒两日，指挥宫中大小太监细细查勘，一位小太监爬到“敬一亭”的顶架上，终于发现了密藏在这里三百余年的《永乐大典》。
“嗨！找到啦！找到啦！”小太监高兴得一时忘了宫中禁忌，高声欢呼起来。纪晓岚闻讯赶赴敬一亭，欣喜若狂，奏请皇上，迁大典至翰林院。有2473卷，9880册，从中辑录385种，交武英殿以聚珍版印行。
各省进献的书籍，已经堆积如山，厘定钞、存之后，分发给各分校官，作初步的校勘。鉴于原书大小长短规格不一，编纂后全部木刻，不但费时过久，而且耗资甚巨，不如全部手抄。一来便于更改原著，二来大小可以统归划一，同时又节省时间和费用。纪晓岚等人奏请圣裁后，召集京中善于书法的举人、贡生、监生数百人，派为誊录员，负责抄写。并订制了一套奖励办法，规定每人每日抄写1000字，扣除领书、交书时间外，每年须抄30万字。按时登记，五年议叙。这办法实施以后，果然有效，誊录工作极为顺利。
四库书馆的总纂之所，设在圆明园新建的文渊阁。纪晓岚家居城内，离这里20余里，每天步行到此，往返颇为费时。便在海淀买下一处房舍，这就是槐西寓所，《阅微草堂笔记》中，称作“槐西老屋”，纪晓岚住在这里，身边有丫鬟玉台侍候。迁居之后，路虽近多了，但他已经养成了疾步如飞的习惯，每天匆匆往返，同事们叹莫能及。
这天，纪晓岚正在路上匆忙行进，赶上了前面走着的詹事府少詹事彭元瑞。两人打过招呼，比肩前进。彭元瑞随他加快脚步，但走着走着，就跟不上了，直累得气喘吁吁，只好让纪晓岚前面先走，自己徐步后行。到了圆明园，纪晓岚已阅书数卷。彭元瑞喘息未定，向人说起路上之事，笑道：“纪晓岚确是神行太保。”纪晓岚正端坐看书，应声答道：“彭芸楣不愧圣手书生。”
“好联，好联！”人们听了，惊叹起来。“神行太保”是《水浒》人物戴宗的绰号，彭元瑞用来称赞纪晓岚行走之速。彭元瑞，字芸楣，江西南昌人，乾隆二十二年（1757年）进士，改庶吉士，散馆授编修，写得一手好文章，后官至协办大学士，纪晓岚戏称他为“圣手书生”，用的是《水浒》中人物萧让的绰号，无意间对成一幅巧对，让人赞不绝口，从此以后，纪晓岚得了个“神行太保”的绰号。