乾隆二十八年（1763年）。
这一年，从三四月起，直到十月止，北京内外，儿童死于痘祸的数以万计。雪芹的友人家，遭此痘灾的，单是敦家一门就是五口：“阿卓先，妹次之，侄女继之。司痘者何物？三试其毒手耶！然后又死阿芸。”“一门内如汝姑、汝叔、汝妹、汝兄，相继而殇，吾心且痛且恶，竟无计以避，汝亦终遭此荼毒耶！”敦诚因此是“即以目睫未干之泪，续之以哭……私谓自兹以往，可净睫痕，不意索小泪者相继于后……泪有几何？宁涔涔无已耶！”张宜泉家兄弟两支中小孩也是四口剩一。
厄运不可避免地降临到了曹雪芹的身上。他最怕的事终于临头了：他的爱子染上了痘疹。眼看病儿日近垂危，却无钱医治，到了秋天，孩子竟然就这样病死了。儿子死了，唯一的寄托破灭了，曹雪芹悲痛万分。他每天要到小坟上去瞻顾徘徊，伤心流泪，思念儿子，酒也喝得更凶了。旁人再三劝导，终不奏效，再加上来自各方面的煎熬，曹雪芹终于病倒了。
乾隆二十八年除夕（实已入公历1764年，当2月1日），别人家正是香烟爆竹，笑语欢腾的时刻，雪芹却在极其凄凉悲惨的情境下离开了人世！人到中年，却不幸早逝，对于中国文学实在是一个无法弥补的损失。脂砚斋说其“泪尽而逝”，曹雪芹哭的不只是爱子一个人，而是充斥着“新仇旧恨”的一生。
曹雪芹一死，身后只遗下一位后续的夫人，几束残稿，以及残破的笔墨纸砚，可谓是萧条至极。他一生朋友不多，两三个好友筹钱为其殡葬。曹雪芹的墓地选在西山某个荒凉的角落，千古奇才就这样悄无声息地离开了人世。好友敦诚为其写了两首挽诗，其中一首这样写道：
四十萧然太瘦生，晓风昨日拂铭旌。
肠回故垅孤儿泣，泪进荒天寡妇声。
牛鬼遗文悲李贺，鹿车荷锸葬刘伶。
故人欲有生刍吊，何处招魂赋楚蘅？
曹雪芹把他的一生都付于创作《红楼梦》上，他虽然过早地死去，却为我们留下了这部千古不朽的伟大之作。然而，遗憾的是，从八十回以后，曹雪芹的原作亡佚了。据脂砚斋的说法是原稿被别人借阅，因此而遗失。但更为重要的原因是，《红楼梦》对封建社会罪恶的揭露使得上层统治集团对这本书厌恶之极，他们百般阻挠《红楼梦》的刊刻和发行，痛斥其为邪说烂书。这种莫须有的污蔑丝毫没有阻止人们对《红楼梦》的喜爱，从《红楼梦》问世以后，评、题、图、咏，可谓是汗牛充栋。读者对它的喜爱，文人对它的赞赏，从未断绝。曹雪芹一生受尽坎坷，却在死后扬名于世，也可以说是对他的一种小小的慰藉吧。
曹雪芹的意义与价值，并不是清朝帝制被推翻以后，由近代“新人物们的吹捧而抬高的”。亿万读者所能看到的，是一部真伪杂糅的拼配补续之本。在此以前，《石头记》只有抄本，价钱很贵，而且犯忌讳，不敢公然流传，有办法得到的，也只能避人偷看。有一位宗室，与乾隆是堂兄弟，名叫弘日午，是位著名的画家，也能诗文，他就明白表示：“闻《红楼梦》之名久矣，终不欲观——恐其中有碍语（政治妨碍的话）。”也可见当时人对此名著的认识是很复杂的，是有原因的。奇怪的是，到乾隆五十六年（1791年），忽然出现了一部木活字排印的“全本”，长达一百二十回，号称是曹雪芹原著散失之后，幸而复得其后半四十回残稿的“厘订”（整理修改）的“全本”。这个本子不但公开传布，而且卷头公然声称是“名公钜卿”的“鉴赏”之书！此本一出，立时风靡天下。凡读书的知识分子以至学者名流，几乎人人案头有此一书。这个一百八十度的大转变，极为惊人。这究竟是什么力量能造出这样一个“斡转乾坤”的局面呢？原来这背后有一段重大的秘密经过。
乾隆朝的最伟大的文化工作是下令收集全国的书籍，编纂一部规模浩大、包罗万象的《四库全书》。这原本是一件好事，但皇帝出于政治顾虑，害怕世人还能看到金代到明代的满汉两族之间的历史矛盾而引起分裂情绪，因而将很多有“碍语”之处暗暗地删、改、抽换若干部分，最不容许留存的则全部焚毁，宫内武英殿设有专门焚书的大炉。这种不正当的阴谋做法，不但对历史线性规划之书册如此对待，就连民间剧本、小说也是同样严厉办理。朝廷曾下令于各省地方大吏，彻查奏报。这个主意，是皇帝的一个名叫和珅的宠臣提醒和建议的，和珅后来充当了大学士，《全书》的总裁，权势极大，而品行不端，贪赃狼藉。他就是那个“名公钜卿”，是指挥制造全本《红楼梦》的总后台。据宋翔凤传述，《红楼梦》是经和珅“呈上”，并且获得皇帝“然之”的——这是指什么而言呢？是说最后和珅将删改、拼配得真伪杂糅的假全本呈与皇帝，得到了首肯，认为可以过得去了（即“碍语”都删掉了，内容精神改变了），命用皇家武英殿修书处活字版的办法印制了，公开流传！
这是一个十分“高明”（阴险）的不动声色，偷梁换柱的歹毒手段，用以消灭曹雪芹的真原本。这件事，乾隆时代不少人知道，但不敢明白记载，仅仅隐约其词地暗示于题记之间，以便后世人还可以考察知悉事情的真相。
这个毒计并不是曹雪芹殁后开始的。壬午九月的“索书甚迫”，已然与此有关。雪芹、脂砚已在设法，考虑如何对付这个严重的局面。第二年的雪芹之病重以至下世，虽然爱子夭亡也是一个伤害健康的原因，但更悲愤的还是坏人要毁坏他一生的心血。脂砚终于没有办法保护全稿，只勉强将友人处分借的书稿凑齐了，可是已有“狱神庙五六稿，为借阅者迷失”了！零残的细节，更不计其数，她一力苦撑，做了一些力之所及的补缀工作，勉强弄出了一个八十回的本子，以求问世。
雪芹临终的死不瞑目，正是这位奇才的深仇大恨。敦诚挽诗的“邺下才人应有恨”“目岂瞑”，也正是指此而言。雪芹殁后的12年，乾隆三十九年（1774年）的八月，脂砚在她自己收藏的一个抄本上的开头处批道：
（针对书中正文“满纸荒唐言，一把辛酸泪。都云作者痴，谁解其中味？”这首诗）能解者方有辛酸之泪哭成此书。壬午除夕，书未成，芹为泪尽而逝。余常哭芹，泪亦待尽。每意觅青埂峰再问石兄，奈不遇癞头和尚何？怅怅！今而后，惟愿造化主再出一芹一脂，是书何幸！余二人亦大快遂心于九泉矣。甲午八月泪笔。
这就是脂砚下世之前最后所写的一段沉痛的批语，即可作绝命词来看了。她流着泪祈祷。她表明雪芹泪尽而亡，抱恨的就是“书未成”，而所谓“书未成”，并非是说书未作完——不敢直言全稿之后已遭破坏不全，只能说“未成”。也不敢说希望真本必须永存天地之间，不容阴谋破坏，而只能说“再出一芹一脂，是书何幸！”多么令人悲愤的深冤至苦啊！