隗嚣覆灭后，全国剩下的唯一割据势力就是盘据蜀地的公孙述了。他距离洛阳最远，控制的区域又富庶，割据的时间最长。
公孙述，扶风茂陵人，曾任清水长，王莽天凤年间，转任导江卒正（即蜀郡太守），郡治临邛（四川邛崃），更始帝即位后，各地豪杰打起“应汉”的旗号攻城略地，南阳人宗成自称“虎牙将军”入略汉中；商县人王岑自称“定汉将军”杀王莽庸部牧（即益州牧）响应。二军合并，众数万人。公孙述看上他们的兵力，便把宗成引入成都。想到他们虏掠暴横，无法约束。便求助于当地豪强地主，图谋保郡自守。豪强地主出于自身利益，纷纷表示赞同。公孙述有了这一后盾，马上派人装扮成东方来的使节，任他为辅汉将军、蜀郡太守兼益州牧。然后，纠集一支千余人的军队，东向成都进攻宗成，破杀之，悉收降其众，形成了一股势力。更始二年（公元24年）秋，更始帝派李宝、张忠率万余人南徇蜀汉，公孙述自恃地险众附，“有自立志”，决计抗拒，在绵竹把他们打败。由此“威震益部”，开始站住了脚跟。
功曹李熊对公孙述说：“将军据地千里，若奋威德以投天隙，霸王之业成矣。宜改名号，以镇百姓。”公孙述求之不得，连连说道：“吾亦虑之，公言起我意。”便自立为蜀王，在成都建都。后更在李熊和其妻的鼓动下，自立为天子，号“成家”，建元为“龙兴”。李熊被任为大司徒，公孙光（公孙述弟）为大司马等，改益州为司隶校尉，蜀郡为成都尹。一场称帝戏剧，就这样演成了。其时为更始三年（公元25年）四月，比刘秀称帝还早两个月。
称帝后，公孙述派将军侯丹北上守南郑（陕西汉中市），任满南下取江州（四川重庆市北），进而东向拒守杆关（四川奉节东）。先前，越巂的任贵已据郡归降。至此，完全控制益州之地，即包括今之四川、贵州、云南大部分地区，拥有有利有割据条件。加上关中一些割据者先后来附，公孙述集结起一支数十万人的军队。他又大造战船，备置公卿百官“多刻天下牧守印章”，雄心勃勃。
建武四年（公元28年），光武帝的征西将军冯异已基本上平定关中，公孙述感到威胁，赶紧派将领李育、程乌带数万军队出陈仓（陕西宝鸡市东），配合原关中割据者吕鲔一起攻击三辅。结果被冯异杀得丢盔弃甲，狼狈而归。这是双方最早的军事冲突。五年，割据黎丘的秦丰被光武帝的军队击灭，原先和秦丰结伙割据的延岑、田戎都逃亡入蜀，公孙述收留了他们，分别封二人为汝宁王、翼江王。这样，光武帝和公孙述的矛盾开始尖锐起来。这年，光武帝的征南大将军岑彭平定整个荆州，与公孙述控制的地盘直接相连，为了为将来伐蜀作好准备，岑彭派冯骏驻军江州，田鸿屯守夷陵（湖北宜昌市东），李玄防扼夷道（湖北宜都），他自己率大军坐镇津乡（湖北江陵东），控制荆州的战略要地。
建武六年（公元30年）三月，光武帝平定了整个关东，公孙述觉得形势不利，想争夺荆州，便派出将军任满，偕同田戎一起出江关（即杆关），经临沮（湖北当阳）和夷陵之间进入南郡（湖北江陵一带），妄图招集田戎故众，袭取荆州各郡，未能得逞。
关东全部平定之初，光武帝鉴于“积苦兵间”，隗嚣派质子入朝，而公孙述又“远据边陲”，他对凯旋还朝的诸位将领说：“且当置此两子于度外耳”。目空一切的公孙述对此当然毫不理会，反面派出任满、田戎入寇南郡。光武帝数次企图说服他们来归，后已感到没有希望，便召集诸将，“定议图蜀”。然而当时要解决的应该是割据天水的隗嚣，不久，汉、陇之间战幕拉开，伐蜀一事，只好搁置。
建武七年（公元31年），隗嚣兵蹙求助公孙述，公孙述感到唇亡齿寒的威胁，“遣兵往来，为之援势”。第二年初略阳争夺战，更派来大将李育、田弁直接参战。十一月，再派援军五千上陇，打败光武帝将吴汉等，使得隗嚣得以苟延残喘。九年正月，隗嚣死后，其子隗纯继立，眼看大局将倾，公孙述赶紧派出王元（隗嚣的将领，入蜀归附）和自己的将领环安北上紧守河池（甘肃徽县西北）、下辨（甘肃成县西北）以防备光武帝大军继续南下。三月，再派田戎、任满和空头南郡太守程汎带兵出江关，向荆州发起先发制人的进攻，他们打败汉将冯骏、田鸿、李玄，夺取了夷陵、夷道等地，控制了荆门和虎牙（在今湖北宜昌市东南，宜都县西北，为二山，荆门山在南。虎牙山在北，隔江相对，是通往蜀地的要塞）。接着便横江架起浮桥，搭起斗楼，雄视江面；再在二边山上结堂屯兵，堆积垒石，俯瞰江中，兼以阻塞陆路；又于河中钉上大量木桩，横绝水道。这样，进可攻，退可守，形势十分有利。汉将岑彭，多次率军反攻，总难奏效。他设法建造大型而坚固的直进楼船，再配上小型加封闭的冒突露桡（桡，即船桨，露在船外，用以划水，人在船中，船体封闭，可以突进），共数千艘，待机进攻。
面对公孙述的节节进逼，光武帝在战略上仍采取守势。早在建武八年（公元32年）随着隗嚣势力的削弱，光武帝在东返镇压颍川兵变的路上，曾写信给正在围攻西城盼岑彭说：“两城（指西城和上邦）若下，便可将兵南击蜀虏。人苦不知足，既平陇，复望蜀。”但他没有想到，陇右战场反而失利，吴汉等军退归长安，功败垂成。于是，伐蜀一事，再度搁置。对隗战争，又进行了整整一年零二个月。这段时间内，北方的割据势力卢芳和匈奴勾结，不断南侵，也牵制了光武帝的兵力。十年正月，吴汉等将一度奉调北上平城（山西大同市西北），打败卢芳将领贾览和匈奴援兵，北方局势才稍稍稳定。十月，隗嚣的残余势力全部复灭，但先零羌诸种又入寇金城、陇西，来歙和盖延打败他们，陇右才算安定，凉州的道路方告流通。至此，正式伐蜀的时机成熟了。
建武十一年（公元35年）三月，光武帝派大司马吴汉率领刘隆、臧宫、刘歆三位，调发南阳、武陵、南郡兵以及桂阳、零陵、长沙郡委输棹卒共六万余人。骑五千匹，抵达荆门，准备发起总攻。吴汉和早已在这里的征南大将军岑彭（他于建武八年下半年从陇西返回）会合后，就军队的数量问题发生了争执：吴汉认为三郡棹卒太多，坐费粮食，打算遣散。岑彭反对，他说蜀兵声势正盛，棹卒一个也不能走。这样相持不下，只好上奏光武帝裁决。光武帝接奏，马上回书说：“大司马习用步骑，不晓水战，荆门之事，一由征南公为重而已”。不仅否决了吴汉的意见，还把伐蜀指挥权明确交给岑彭。
经过一番紧张周密的准备，闰三月，岑彭向荆门蜀兵发起猛烈进攻，他发布军令，募将兵攻江中浮桥，“先登者上赏”。偏将军鲁奇率敢死士乘风逆流而上，直冲浮桥。想不到水中木桩上的钩子，钩住了鲁奇等人的船只，他们干脆钻出船头，殊死奋战，向江中浮桥斗楼投掷燃烧着的“飞炬”。这埘，江中斗楼顿时火光冲天，风怒火盛，映得江面恰似一条火龙，斗楼崩塌，蜀兵纷纷落水，岑彭挥动大军，“所向无前”，蜀兵一败涂地。公孙述将王政被汉军所震服，杀死统帅任满，割下他的脑袋投降岑彭。空头南郡太守程汎被活捉，田戎死命夺路奔回江州，蜀军仅溺水死者就达数千人。岑彭率军乘胜水陆并进，长驱入江关。三峡奇险，易守难攻，汉军与他们的殊死奋战，创造了历史上从这里进军入蜀的奇迹！
岑彭下令军中不得虏掠，所过之处，秋毫无犯。为此，一路上百姓皆奉牛酒迎劳。岑彭以“讨有罪，为人除害”为辞。不肯接受百姓送来的牛酒，倍加慰劳。蜀中百姓见状，一传十、十传百，争开门迎降。
光武帝得到捷报，喜之不尽，即时下诏，令岑彭代理益州牧，又规定，“彭若出界，即以太守号付后将军，选官属守州中长吏”。
岑彭率军到达江州，看到江州城池坚固，粮食充足，一时难以攻克，便留下冯骏加以围困，自己乘胜进攻垫江（四川合川）下曲，缴获粮食数十万石。这时，吴汉留在夷陵，装备露桡船，调运南阳兵和弛刑募士三万人沿江西上，继续增援。
公孙述急调将领延岑、吕鲔、主元及其弟公孙恢分别拒守广汉（四川射洪南）和资中（四川资阳），另派侯丹；带二万余人防守黄石（四川江津、壁山之间），从南、北两个方向抗拒。
在平曲（四川合川西北涪江弯曲处）的岑彭军队。岑彭设疑兵在正面迷惑敌人，留下将领杨翕和臧宫继续牵制延岑等，自己率军沿江返回江州，迂回袭击驻黄石的侯丹，打了他一个措手不及，溃不成军。紧接着，日夜兼程，长途奔袭二千余里，绕出延岑等军背后，深入岷江中游，出其不意攻拔武阳（四川彭山县东）。又立即选派精锐骑兵再袭广都（四川双流东南中兴镇），离成都只有数十里，锐不可当。这一极其凌厉神速的军事行动，震撼了整个蜀地。公孙述闻报大惊。因成都空虚，他怎不惊惧万分，怎不连连哀嚎，“是何神也”！
在广汉战场上，与延岑对垒的猛将臧宫，沿涪水进到上曲。延岑集结大军在沈水（四川射洪东南）准备顽抗。臧宫的军队兵多粮食少，难以持久，进退两难，正巧光武帝派谒者带兵来见岑彭，便利用谒者带来的七百匹马，加上原来的战马，配上骑兵加紧发动奔袭。他故意“多张旗帜，登山鼓噪，左步右骑，挟船而引，呼声动山谷”。延岑想不到汉军来得这么快，更想不到有如此军威，不禁手足无措。臧宫乘机发起猛烈攻击，斩杀蜀兵一万余人，“水为之浊流”。延岑狼狈逃回成都，所有兵众，全部投降。从此，臧宫的部队以摧枯拉朽之势，横扫蜀地，“降者以十万数”，进抵平阳乡（四川绵竹境内），从北面虎视成都。光武帝听说他建此大功，龙颜大悦。旋即对公孙述劝降，未成。
建武十一年（公元35年）六月，光武帝派来歙、盖延、马成进攻驻在河池、下辨的公孙述将王元和环安，这是从北边配合岑彭的一路。他们接连发动猛攻，夺取了河池和下辨，并乘胜挥师南下。公孙述为扭转劣势密派刺客潜入来歙大营，乘着夜深人静的机会，挥刃刺中来歙。来歙强忍着巨大疼痛，召来盖延托付后事。盖延见状，伏地哀哀悲泣。来歙不禁怒从心起，责备他说：“今使者中刺客，无以报国，故呼巨卿（盖延之字），欲相属以军事，而反效儿女子涕泣乎！刃虽在身，不能勒兵斩公邪”。盖延强忍着眼泪，起身受教。来歙嘱咐完备，又艰难地提笔给光武帝写下最后遗表：“臣夜人定后，为何人所贼伤，中臣要害。臣不敢自惜，诚恨奉职不称，以为朝廷羞，夫理国以得贤为本，太中大夫段襄，骨鲠可任，愿陛下裁察。又臣兄弟不肖，终恐被罪，陛下哀怜，数赐教督。”写毕，投笔抽刃，大叫一声，气绝身亡！噩耗传到洛阳，光武帝悲痛不已。乃下诏策致哀曰：“中郎将来歙，攻战连年，平定羌、陇，忧国忘家，忠孝彰著。遭命遇害，呜呼哀哉！”追谥他为节侯，又派谒者治理丧事。灵柩到达洛阳，光武帝身衣缟素，亲临市祭送葬。
安置完毕，光武帝决定亲征。七月，到达长安。谁想过了三个月，正当大家欢庆岑彭和臧宫的胜利进军时，又传来了噩耗：征南大将军岑彭又被公孙述派遣的刺客暗杀了！宫廷内外，再度陷入悲痛。
原来，岑彭进至武阳，派兵奇袭广都之后，公孙述再施故技，派遣刺客装扮成逃亡的奴婢，投降岑彭。岑彭竟遭暗算。一位叱咤风云的大将，无声无息地倒下了！光武帝在悲痛之余，急调吴汉赴前线代替岑彭指挥作战。
十二月，吴汉率舟师沿江西上，他们满怀激愤向前！建武十二年（公元36年）正月，大军进抵鱼涪津（四川乐山市境内），与公孙述将魏党，公孙永战，大破之，大军进围武阳。公孙述急派婿史兴带兵五千赶来援救，汉军既临岑彭遇难之地，怎不更加义愤填膺，把这股敌兵全部歼灭，进入犍为界内。光武帝及时指示吴汉：“直取广都，据其腹心”。吴汉遵命迅即猛扑广都，终于占了这个据点。
光武帝还是想要招降公孙述，为打消他的顾虑，下诏书劝喻说：“往年诏书比下，开示恩信，勿以来歙、岑彭受害自疑……诏书手记，不可数得，朕不食言。”这份诏书的目的当是为了尽快结束战争，也是为了达到不战而胜的目的。
但公孙述始终不降，最后决战难以避免。便下诏书告诫统帅吴汉：“成都十余万众，不可轻也。但坚据广都，待其来攻，勿与争锋。若不敢来，公乃转营迫之，须其力疲，乃可击也”。吴汉不以为意，乘胜轻进，亲率步骑二万直逼成都，离城只有十余里，他在江北安下营寨，另派副将刘尚带万余人屯守江南，两地相距二十余里。光武帝听到吴汉这番安排，赶紧下诏责备他：“比敕公千条万端，何意临事勃乱！既轻敌深入，又与（刘）尚别营，事有缓急，不复相及。贼若出兵缀公，以大众攻尚，尚破，公即败矣。幸无它者，急引兵还广都”。诏书尚未到达，公孙述果然派其将谢丰、袁吉带兵十余万，分作二十余营，并力进攻吴汉，别派将领带万余人牵制刘尚，让他们无法相援。吴汉等奋战一日，精疲力尽，退入营壁，困顿不堪，于是闭营三日不出，多张旗帜，使烟火不绝。
入夜，引军潜离大营，奔至江南和刘尚会合。谢丰等还被蒙在鼓里，第二天，他们留一部分军队围困吴汉的空营，自率大军南攻刘尚。吴汉指挥全部兵将迎面冲击，一场恶战，从早晨一直打到中午，谢丰等大败而逃。吴汉立即带军返回广都，刘尚继续留在江南。安置完毕，吴汉具章奏报，光武帝下诏说：“公还广都，甚得其宜，述必不敢略尚而击公也。若先攻尚，公从广都五十里悉步骑赴之，适当值其危困，破之必矣”。吴汉据此而行，连战广都与成都之间，八战八胜，遂推进至成都的外廓城中。
在平阳乡的臧宫大军，也连续发动进攻，拔绵竹，破涪城（四川三台西北），九月，斩杀公孙述弟公孙恢，前后缴获符节五、印绶一千八百，随后，兵临成都城下，两路大军会师，欢呼声震天动地。
十一月戊寅，公孙述困兽犹斗，垂死挣扎，率军出城进攻。吴汉发动最后一击，述军大乱。吴汉护军高午拍马直取公孙述，猛刺公孙述前胸，一下把胸脯刺穿，公孙述落马，被左右死命救入城中，当天晚里，即一命呜呼！第二天，延岑举城出降。十一月辛巳，吴汉入城，尽杀公孙氏，又族杀延岑，焚公孙述宫室，熊熊大火，彻底埋葬了最后一大割据势力。
在全国所有割据势力中，公孙述的势力最大。但是，光武帝击灭它仅仅用了一年零八个月的时间，究其原因，除了光武帝此时在政治、军事上完全处于压倒优势，另外还在于公孙述妄自尊大，目光短浅。不可能有什么作为。他还任人唯亲，早封其子，大臣皆怨。又废原先的铜钱，置铁官钱，百姓怨声载道。加之吏治混乱不堪。对那些隐居不仕的士人，他更是百般迫害。总之，公孙述既已完全失去民心，他的灭亡自然是十分迅速的了。
截至建武十二年（公元36年）底，光武帝的统一战争基本上结束。唯一剩下较大的分裂割据势力是卢芳。它于更始政权失败后开始割据，并且与匈奴互相勾结，占有五原（内蒙包头市西北）、朔方（内蒙杭锦旗北）、云中（内蒙托克托东北）、定襄（山西右玉），雁门（山西代县西北）共五郡，“侵苦北边”。对这一势力，光武帝基本上采取守势，因为终光武一代，对匈奴始终采取妥协性的羁縻政策，所以，对与匈奴勾结的卢芳割据势力，当然未能获得妥善解决。不过，后来卢芳死于匈奴，这一势力也就不复见于记载了。