（六）调强适形放疗
1.鼻咽癌靶区的确定及勾画
大体靶区（Gross Target Volume，GTV）。在临床上一般采用下标来分别定义原发灶和转移淋巴结，GTVp/GTVnx（GTVprimary/GTV nasopharynx）或GTVT（GTVtumor）来代表原发肿瘤，GTVnd1，GTVnd2或GTVN1，GTVN2（GTVnode）代表转移淋巴结。鼻咽癌的GTV包括鼻咽原发肿瘤、咽后淋巴结和所有的颈部转移淋巴结。转移淋巴结的定义是根据临床检查和影像学检查的证据确定的：（1）鼻咽癌的淋巴引流区淋巴结肿大经细胞学或病理学证实或在颈静脉链转移淋巴结≥8mm（中国医学科院肿瘤医院资料）；（2）咽后外侧组淋巴结最小直径≥4mm；（3）咽后内侧组发现淋巴结，淋巴结伴有坏死；（4）在淋巴引流区3个或以上相邻的淋巴结，即使每个淋巴结的最小径在5～8mm，也应警惕有转移淋巴结之可能；（5）淋巴结的包膜外侵犯（或融合的淋巴结）。
临床靶区（Clinical Target Volume，CTV）。确定CTV的范围非常困难，通常会遇到以下问题：①目前影像学无法发现的原发灶外侵范围是多少；②这种外侵是纯体积的外侵还是纯解剖的外侵，也就是说，在其外侵在各个方向上一致还是与周围的解剖结构有关；③这一区域应该给予与GTV相同的剂量还是亚临床灶剂量？这些问题在鼻咽癌中表现更为突出。虽然几十年来，几代学者们通过不断的临床实践、经验的积累使对鼻咽癌的发生、发展有了进一步的了解，但是仍有很多问题没有答案或尚待解决，如鼻咽原发肿瘤只占据鼻咽一侧壁，鼻咽腔其他结构部位给予根治剂量还是给予亚临床剂量？在这一过程中，实施治疗的医生对该病生物学行为的认识和理解对决定CTV的大小和范围有很大的影响，使靶区的勾画有很大的不确定性。但是，在没有更有说服力的证据前，目前鼻咽癌靶区的设定均是参照原来常规照射的靶区范围，并利用三维适形照射的优势加入尽可能保护正常器官的内容。目的只有一个，即在应用新技术时，不能牺牲局部控制率。对鼻咽癌而言，根据受累的危险程度的不同，可以定义CTV1代表高危区，CTV2代表低危区（预防照射区）。CTV1包括整个鼻咽、咽后淋巴结区域、斜坡、颅底、咽旁间隙、翼腭窝、蝶窦、鼻腔和上颌窦后1/3，而且CTV1应该完全包括GTV，包括原发灶和有转移淋巴结的淋巴结区。在满足上述的条件下，CTV1与GTV的距离最少为10mm。但在下述几种情况时可例外：①当GTV与脑干或脊髓邻近时，为了避免脑干和脊髓出现严重的放射性损伤，根据具体情况CTV1与GTV的距离可以为1～3mm；②颈部皮下脂肪较少的病例，由于考虑到颈部皮肤受量的问题，CTV1与GTV（转移淋巴结）之间10mm的距离是很难实现的，在具体病例中应根据具体情况综合考虑；③GTV邻近但未破坏骨骼，或GTV外是空腔。CTV2包括没有转移淋巴结的颈部淋巴引流区，如颈部为N0，上颈及咽旁间隙，咽后间隙为高危区，下颈锁骨上淋巴引流区为低危区。上颈转移淋巴结较小而且少，下颈淋巴引流区也可按低危区处理。颈部N2或以上，全颈一般均应视为高危区。Ⅰ区应视具体情况决定是否需要照射，对于ⅡA区转移淋巴结的病例，CTV1应该包括Ⅰb区，Ⅰb区有转移淋巴结，则Ⅰa区应该包括在CTV1内。
计划靶区（Planning Target Volume，PTV）在鼻咽癌患者中，由于头颈部受呼吸、心跳等影响较小，治疗过程中靶器官运动相对较小。“margin”主要考虑摆位误差和系统误差。通常，PTV=GTV/CTV+5mm可以满足要求。但相对于不同的治疗设备和计划系统，不同单位的系统误差和摆位误差也不尽相同，摆位误差是决定PTV的一个重要因素，不同单位的摆位误差不同，甚至差别较大。因此，在开展调强放射治疗前，都应该对自己的治疗设备、计划系统和摆位误差进行精确测量和了解（包括系统误差和随机误差、误差范围和均值等），来指导本单位的PTV设计。Hong等分析了日常摆位误差对头颈肿瘤调强适形放疗的影响。作者从10例常规采用热塑膜固定，背部垫板与治疗床固定，每周拍射野图像校对等的头颈肿瘤患者中获得X、Y、Z三个轴上日常摆位误差的数据，同时利用一个高精度的光学介导定位系统，获得在X、Y、Z的每一个轴上的旋转误差，将这些数据应用到相同患者的调强放射治疗计划中来研究其对剂量分布的影响。结果显示，在单个方向上的平均摆位误差为3.33mm，当将6个自由度同时考虑时，平均合成向量为6.97mm±3.63mm。作者认为，我们已经低估了在常规放射治疗时摆位误差带来的副作用，在三维适形和调强放射治疗时，仅仅用二维正交的射野图像进行等中心校对是不够的，通常导致未意识到的靶区丢失而引起靶区低剂量或正常组织受到高剂量照射。作者建议调强适形放射治疗应该采取更严格的体位固定技术和体位跟踪技术。由于鼻咽癌靶区较大、形状极不规则、周围的重要器官多且密集，因此，在CTV基础上外放形成PTV时，各个方向上并不是均匀外放，原因有两方面：①靶区在X、Y、Z三个方向上，也就是前后、左右、头脚方向的移动不一致。②在这X、Y、Z三个方向上，靶区与毗邻的危及器官和重要功能脏器的相对位置不同，并且各危及器官的重要性和放射敏感性也各不相同，为了保护重要功能脏器，即使在重要功能脏器方向上发生的误差较多，在设计PTV时，危及器官的权重总是大于靶区。因此，不管靶区如何运动或变化，它都应该始终在PTV所包括的范内，以确保靶区获得规定的吸收剂量。
危及器官计划靶区（Planning Organ at Risk Volume，PRV），ICRU-62报告引入了危及器官计划靶区的概念。例如在脊髓/脑干边界上外方0.5cm形成脊髓和脑干的PRV。RTOG-0225研究方案中也规定在脊髓的PRV为脊髓各方向上外放0.5cm，脑干和视交叉的外放至少1mm形成PRV。
2.鼻咽癌靶区确定和勾画中遇到的问题及其解决方式
（1）多种影像检查信息的结合在靶区确定中的作用：现阶段的调强放射治疗采用CT扫描获得影像资料，有时肿瘤侵犯范围辨别欠清，对于头颈部肿瘤而言，结合各种序列的MRI图像，更加容易区分软组织和骨髓的受侵，尤其是与颅底关系密切的鼻咽癌而言，这种优势转换成为减少不同医生在肿瘤靶区勾画时的差异（intra-observer variance）以及不同时间同一医生勾画的靶区间差异（inter-observer variance）的优势。在鼻咽癌的靶区勾画中，综合增强CT和增强MRI图像所提供的信息，能够更加准确地勾画靶区。Emami等比较了8例鼻咽癌患者以CT和CT与MRI融合图像为基础的三维适形计划和调强计划中靶区勾画及计划满足临床要求程度上的差别。每一个患者都作了3个计划，以CT图像为基础的三维适形计划，以CT与MRI融合图像为基础的三维适形计划，以CT与MRI融合图像为基础的调强放射治疗计划，临床要求PTV剂量为70.2Gy。作者比较了包含95%PTV体积的剂量（D95）和重要功能脏器5%体积的剂量（D5）以及平均剂量。结果显示，与CT图像比较，74%以MRI图像为基础的靶区增大了，形状变得更加不规则，并且，即使是变大了的靶区也不是能够包全以CT为基础的靶区。三维适形计划，大体上来讲符合临床要求，但当与CT和MRI融合图像为基础计划比较时，平均PTV D95为60Gy，比临床要求降低了14%，重要功能脏器的剂量变得更差。以CT和MRI融合图像为基础的调强放射治疗计划能够很好地满足临床要求，平均PTV D95为69.3Gy，脑干的D5小于43Gy，脊髓的D5小于37Gy（均比临床要求下降19%），腮腺的平均剂量为23.7Gy，低于临床要求。由此可见，综合CT和MRI图像提供的信息可以提高靶区勾画的准确性。因此，美国MD Anderson医院的晚期鼻咽癌同步调强放化疗的方案RTOG0225中规定，每一例符合条件的患者勾画靶区时必须同时有CT和MRI的资料。值得指出的是，CT和MRI获得肿瘤的证据应该是互相补充的，而不是互相否定的或者用一种证据替代另一种证据。Nishioka等报告了采用融合MRI和18FDG-PET图像诊断头颈肿瘤侵犯范围的情况。采用图像融合技术后，89%的原发肿瘤的GTV没有变化，9例鼻咽癌患者中，1例GTV增加了49%，另1例减少了45%。Guido等比较PET-CT与CT在勾画头颈部肿瘤GTV的差别，92%的病例CT确定的范围大于PET-CT。由于在融合图像上，GTV和器官非常清晰，正常组织的保护更加容易实现。因此，多种影像资料的结合能提供更多的肿瘤信息，在有图像融合软件的计划系统中，勾画GTV的准确性得以提高。当然，不同影像技术的融合，由于其在成像原理、空间分辨率上有差别，在融合过程中，可能会带来误差，我们应该尽量减少这种误差。
（2）PTV的确定、误差来源及处理方式 PTV是在治疗计划设计和剂量规定时静态的、几何学的概念，它的形状和大小主要决定于GTV、CTV以及肿瘤和器官的运动，放射治疗的技术危及器官的位置和相互关系。在ICRU-62报告中，PTV定义引入了两个概念，即内边界（Internal Margin，IM）和摆位误差（Setup Margin，SM）。IM是指相对于用解剖结构作为参考点的患者坐标系而言，CTV的位置、形状、大小的变化。IM的不确定性主要是由生理变化引起（如肠道的充盈程度和蠕动，膀胱充盈度的变化、肺的呼吸运动、心脏的跳动和大动脉的搏动等），它们通常是很难控制，有时甚至根本不可能控制的，如心跳等。相对于头颈部肿瘤，尤其是鼻咽癌，由IM引起的不确定性相对较小，基本可以忽略。SM指相对于治疗机器坐标系而言，患者与照射野的位置关系中的所有不确定因素。SM的影响因素有体位变化、设备误差（如机架、准直器和治疗床）、剂量测定（不同的剂量测定和验证系统）、数据传递（CT-模拟机-计划系统-加速器）误差、人为因素（模拟机和治疗机技术员的技术熟练程度和经验）等。不同单位的SM不同，同一单位不同机器、体位固定装置、质量保证措施实施的情况等其SM也可能不同。要使在治疗过程中，CTV边缘每一点在95%的条件下都包括在PTV内，按照统计学原理，PTV应该在CTV的边界上向各个方向上外放1.65倍的摆位误差的标准差。当我们应用ICRU-62报告的规定来指导定义PTV时，会有一些缺陷，尚无很好的解决办法，如：①在某些条件下，PTV的边界有时会超过皮肤外轮廓，这时，一部分PTV就会被按照空气密度来计算从而导致剂量计算出现假象。此时，有两种解决办法，一种是将超出皮肤外轮廓部分的密度修正与皮肤轮廓以内的密度一致，另一种方法是将PTV的边界缩回到皮肤轮廓。但两种方法没有一种是十分完美的。尽管如此，对物理师而言，在确定射野边界和评价剂量分布时，知道怎样处理是非常重要的。②PTV与PRV重叠时的处理，由于鼻咽癌的生物学行为和与周围组织的关系，使得鼻咽癌的靶区尤其是CTV勾画后，会与重要功能脏器/危及器官如腮腺、脑干、脊髓等有相互重叠的区域，而治疗计划系统在处理这些重叠区时，要么将其视作CTV保证照射剂量，要么视作重要功能脏器/危及器官将其保护起来，两者只能选择其一。在这种情况下，需要临床医生根据临床经验和对鼻咽癌生物学行为的认识，来决定重叠区靶区和危及器官的权重。如鼻咽癌调强放射治疗的一个重要作用就是对腮腺功能进行保护，从解剖结构和CT影像我们可以知道，一部分腮腺组织分布在下颌骨升支深面，紧邻鼻咽的咽旁间隙，而鼻咽咽旁间隙是CTV的范围，两者经常会出现重叠区。在这种情况下，如果放射治疗剂量不足会导致肿瘤复发，因此，我们将设计靶区的权重大于腮腺，要求物理师在作计划时保证这一区域的剂量。相反，在CTV与脊髓脑干有重叠区时，则脑干、脊髓的权重永远大于靶区，要求此区域的剂量应满足其最高限量。