佛教入华之初，便发现了中土知识界兴起的人死神灭思潮对佛教流传的障碍，故着力宣扬六道轮回、三世因果之说。在迻译佛典、弘扬佛法时，佛教弘传者们往往借助、顺应中土本有的宗教观念，这在宣扬生死轮回方面，表现颇为突出。
早期汉译佛典中，普遍采用中土传统的“魂神”、“魂灵”、“神”等现成词语，沿袭中土传统的鬼神观念，来介绍翻译佛典中的生死轮回思想。如传为后汉安世高译的《阿含正行经》说：人身中有三事：身死，识去、心去、意去。
身体当断于土，魂神当不复入泥犁、饿鬼、畜生、鬼神中。东汉译《修行本起经》卷下译五蕴中的识蕴为“魂识”。三国吴康僧会译《六度集经·布施度无极章》谓“命尽神去，四大各离”。康译《察微王经》还采用了中土“元气”的概念。有云：魂灵与元气相合，终而复始，轮转无际。同时代支谦译《佛说未生冤经》言“魂灵空去，谓之非身”。维祗难译的《法句经·生死品》有偈说：如人一身居，去其故室中，神以形为庐，形坏神不亡。
精神居形躯，犹雀藏器中，器破雀飞去，身坏神逝生。这类译法，在原典中也可能有其依据，但翻译并未能准确表达出佛家人死五蕴相续的基本思想，有近于婆罗门教自我轮回观之嫌，尤其是“神以形为庐，形坏神不亡”一偈，与《奥义书》中以从这间屋子走向那间屋子比喻轮回完全相同。《佛说七女经》载：波罗奈国王的七个女儿观死尸后，各说一偈，将身死神去比喻为舍毁人去、车败马去、渡水舍船等，然七女所述，未必是佛法。中土的“神”、“魂”，本来就有住在身体中的独立精神实体的意味，导致中土佛教界内外人士普遍将生死轮回理解为人死神不灭，魂神入天鬼地狱等道，脱离了印度佛学轮回观的基本思路。此二偈，也不见于南传上座部佛教传诵的同一书中。
中土最早的佛学论著——传为汉末牟子所撰的《理惑论》，便利用中土人死为鬼神的传统观念，论证“人死当复更生”。谓人临死，其家人要上房呼唤其魂魄归于肉体，若呼唤不回，才确认为死。这种习俗说明人死“魂神固不灭矣，但身自朽烂耳。身譬如五谷之根叶，魂神如五谷之种实；根叶生必当死，种实岂有终亡”？又说：有道虽死，神归福堂；为恶既死，神当其殃。并引证儒家《孝经》“为之宗庙，以鬼享之，春秋祭祀，以时思之”、“生事爱敬，死事哀戚”等言，证明人死神不灭，也是东土圣人之教。这种顺应、利用中土本有观念来宣扬生死轮回、善恶报应的说法，固然有其有利于佛教在中土传扬的作用，但也给中土佛教的轮回报应说造成理论漏洞，使佛家原有的缘起中道的生死观，难于被中土人士全面、准确地把握。
后来东晋人罗含著《更生论》，则用当时流行的玄学崇有思想，论证人死更生，说：有不可灭而为无，彼不得化而为我。聚散隐显，环转于无穷之涂，贤愚寿夭，还复其物，自然贯次，毫分不差。神、形质为对偶关系，对偶分离，身死神在。而散必有聚，到头来形神还会再结合，形成新的生命。新的生命其实便是旧的生命，“凡今生之生，为即昔生”，“今谈者徒知向我非今，而不知今我故昔我耳”，抹煞了前世今生的区别。这种崇有论的神不灭论，离佛家轮回说的本意更远。罗含同时代人孙盛，即就《更生论》提出相反意见：吾谓形既粉碎，知亦如之，纷错混淆，化为异物。他物各失其旧，非复昔日。《弘明集》卷五从“万物一理”的一元论角度，论证形体既死，知觉也会跟着化为异物，不能回复旧观。
佛教界较深入地论证人死神不灭的代表人物，是东晋江南佛教领袖庐山慧远法师（334—416），他在《沙门不敬王者论》中，从反击当时社会上反佛思潮的论战角度，专论“形尽神不灭”。慧远论证形尽神不灭，主要举出两大论据。
首先，他强调神非形体，具神妙之特性，乃“精妙而为灵者”，作用神妙，体质幽微，超越阴阳，非卦象所能图，即使上智，也不能定其体状，穷其幽致。神也者，圆应无生，妙尽无名。感物而动，假数而行。感物而非物，故物化而不灭：假数而非数，故数尽而不穷。神（精神）本来与无生（空）的理性相应，超出了语言所能诠表的范围，是无形无名而有神妙作用的形而上者，虽然能感物而起心动念，但它并不就是物，所以物（包括形体）尽管变化，而神却不会变化；虽然借助于数（时间的流逝）而发起活动，但它并不是数，所以时数（寿命）即使终尽，神并不会终尽。在《明报应论》中，慧远从神的有知有情，说明神与地水火风四大等物质截然不同：神既有知，宅又受痛痒以接物，固不得同天地间水火风明矣。以形体为宅，有痛痒等知觉作用的神，与无知觉的水火风等有质的不同，不能将高级的、形而上的精神，混同于、降低为低级的、形而下的物质。慧远还引证中土古圣先贤的有关言论，如文子称黄帝之言曰“形有靡而神不化，以不化乘化，其变无穷”等，以证明神因精妙不变，不会随形体之死亡而断灭。
慧远强调神的形而上，具“妙物之灵”的特性，以论证人死神不灭，虽然不是一般印度佛典中常用以论证人死非断灭的方法，但因抓住了形神关系中被神灭论者所忽视的重要方面，因而具有一定说服力。把具创造性、自主性、发达理性、顽强意志、丰富情感，能掌握客观规律而超越自然的精神或人心，等同于低层次的物质和生物性的肉体，论证它与肉体同灭，显然是有问题的。只要略作内心反省，便不难发现精神的神妙特性和形而上的性质。后来，唐译《楞严经》记述佛为波斯匿王破析人死非断灭的方法，就与慧远强调神之精妙以论证人死神不灭的思路，有所相近。经言：佛令波斯匿王自省其身，无常变坏，“念念迁谢，新新不住，如火成灰，渐渐销殒”，必灭无疑；然肉身虽无常变灭，身中还是有不变灭者，那就是心性、精神之本体，就其能见能知的角度，名曰“见精”（能见之性）。譬喻说：如波斯匿王三岁时曾见过恒河水，今已衰老，发白面皱，身非往昔，而能见恒河水的见性，并未尝改变。佛言：大王，汝面虽皱，而此见精，性未曾皱，皱者为变，不皱非变。变者受灭，彼不变者，元无生灭，云何于中受汝生死？既然见精本不变灭，则当然不会随肉体的变灭而永灭。不过，这里所说不变灭的，并非一般的心理、精神活动，而是能出生心理、精神活动的心性，经中称为“菩提妙净明心”、“妙明真精妙心”，是从体用论、真心一元论角度所建立的一种绝对心，较慧远以笼统的“神”的神妙特性论证死后神不灭，在理论上要深刻、严密得多。
慧远论证人死神不灭第二个论据，是薪火之喻。这一譬喻为神灭论和神不灭论者所共同使用，而结论却完全异辙。慧远的论证是：火之传于薪，犹神之传于形；火之传异薪，犹神之传异形。前薪非后薪，则知指穷之术妙；前形非后形，则悟情数之感深。以火喻神，以薪喻形。薪靠火种点燃，火靠柴薪延续，就像形体从神而有生命，神依形体而发生作用。柴薪虽会燃尽，可火却会从此薪传向彼薪，展转相燃无尽；形体虽有死亡，可神会从此形生起彼形，生生无有穷尽。前薪非后薪，而彼此相燃无尽；今生的形体非前世的形体，而以维系前世形体生命的神为其本原和主宰。若无前世之神为因，则生命源出何处？若说受之于形，形能生神，那么一切万物都应有精神；若说受之于神，“以神传神”，神有遗传性，那么丹朱应与他的父亲帝尧齐圣，大舜应与他的父亲瞽叟同愚了，而实际情况却非如此。固知冥缘之构，著于昔者，明暗之分，定于形初。由此可知，人们生命之因，在于前世，愚智之别，在受形之初便已由宿世的业所决定，非完全取决于形体，亦非其父母精神之遗传。
魏晋以来，印度佛典被纷纷传译，中土人士研习佛典渐成风气，与当时玄学思潮相通的佛教般若学，尤盛行于两晋间。由于佛典迻译未齐，华人研究未深，尚未能脱离佛教入华之初尽量顺应、依附中土传统思想的路子，对佛学义理的把握，往往从本土思想的视角着眼。当时般若学的六家七宗，多依玄学本体论的框架解释佛家般若空义，未能准确理解缘起性空的原义，神不灭论更是如此。
印度佛典中论述生死轮回的基本主导思想，是缘起法则，依缘起法则观察，生命现象是五蕴合集、生灭相续的无穷进程，既非死后断灭，亦非实常不变之神、灵魂、自我出入生死，断、常两极，皆属违背真实的偏见。从印度佛学中道的轮回观来看，说人死神灭，固属断见，而说形尽神不灭，亦有常见之嫌，两者都未能依缘起法则正观生死。僧佑《出三藏记集》序卷八总结说：此土先出诸经，于识神性空明言处少，存神之文，其处甚多。中土佛教界以神不灭论反驳神灭论，未准确把握印度佛学缘起中道的轮回观，与系统、准确地论述中道的轮回观之印度佛典译出较晚有关。系统论述轮回、破斥断见的《长阿含·弊宿经》、《大智度论》等，东晋时始由鸠摩罗什、佛陀耶舍等人在后秦译出，尚未广为流传。慧远虽撰有《大智度论钞序》，但他在撰《形尽神不灭论》时，还未研读过《大智度论》，其佛学思想体系尚带有一定的玄学本体论色彩。
神不灭论本是中土的出产，其出发点是中土自古相传的人死为鬼神、灵魂不死的观念。形、神为二，形尽神不灭，在哲学观上属二元论。《淮南子》、罗含《更生论》、慧远《形尽神不灭》分别从道家万物本原论、玄学崇有论、玄学本体论的角度，深化了中土的神不灭论。中土形神关系及神灭神不灭论中的“神”，字义本为“伸”（引出万物等），引伸为无形而有神妙作用的东西，所谓“阴阳不测之谓神”，实际主要指人的精神，有佛学所说心识（五蕴中的识蕴）和婆罗门教所说“神”（神我、灵魂）的双重含义，本来是一含义宽泛、浑沦不清的概念，神灭论、神不灭论诸家对它的理解也不无差别。按佛家中道的轮回观，只能说五蕴相续不断，不能单独说识蕴（神）不灭。当时中土佛教界的神不灭论者，基本上都未以佛家的中道为原则依缘起法则论证轮回。其中影响最大的慧远，也主要从玄学本体论出发，以神为超越万物、本不生灭、“精极而为灵”的“本根”，有似于玄学所说的万物本根、本体——“本无”。这种意义上的神，具有深厚玄学气息，接近了后来在佛学中才明朗化的本不生灭之心性。而且，慧远还将“情”（人心之烦恼贪爱等）与“神”分开，说“情为化之母，神为情之根”，以神为人心理活动、精神活动的根本，与心性的含义相近，但论述毕竟不太明晰，太多玄学气味。慧远强调神的超物质性、神妙性，以火传异薪喻神传异形，对佛教轮回说不无深化发展，但他论证形尽神不灭的思路，基本上仍是中国式、玄学化的，与印度佛教缘起的、中道的轮回观基本思路不同。这种中国式的神不灭论，难免忽视精神对形体依赖关系，既堕于不灭之一端，自难免神灭论者从另一极端发起攻讦。
与慧远同时代的佛教徒、处士戴逵，便对轮回报应之说深怀疑惑。他在《流火赋》中写道：火凭薪以传焰，人资气以享年；苟薪气之有歇，何年焰之恒延？通过薪火之喻，认为人死如薪尽火灭，怀疑精神能在死后永恒存续。戴逵从自己一生饬身正行而“荼毒备经”的坎坷遭遇，怀疑因果报应之说，向慧远致书请教，认为“积善积恶之谈，盖是劝教之言耳”，并著《释疑论》陈述其疑惑。慧远命周续之撰《难释疑论》答复戴逵，戴逵不服，撰文驳难，慧远方亲自出马，撰《三报论》，以佛经所言因果报应有现报、生报、后报三种方式，解释对报应的疑惑，戴逵阅后认为“三报旷远，难以辞究”，方无话可说。
从东晋起，由于适宜的社会历史条件，佛教得以盛传中土，至南北朝，臻于极盛，南北各族统治者，大多虔诚奉佛，民间建寺造像写经蔚然成风，僧团队伍急剧膨胀，僧尼人数于北周时达到中国历史上的顶峰三百万。僧团寺院与世俗政治经济、佛教与儒道二教的矛盾激化，导致了反佛势力对佛教的排击，被社会人士看作佛教教义基石的神不灭论，成为反佛派理论攻击的主要目标。就神灭、神不灭问题，佛教徒和反佛派之间，曾有过三次论战，一次在南朝刘宋，一次在南朝萧梁，一次在北朝的北齐。