选择好了合适的抗癌药物还只是治疗的第一步,在具体病例中正确应用抗癌药物使治疗“个体化”才能到达较好的效果。动脉化疗的方式有多种,如单纯性动脉灌注化疗(一次性动脉灌注化疗、间断性动脉灌注化疗和持续性动脉灌注化疗)!动脉栓塞化疗等。根据陈春林等报道,单纯一次性动脉灌注化疗与静脉化疗相比,可使局部组织抗癌药物浓度提高2.8倍,但仅能持续30分钟,AUC0-20分钟高1.7倍,而动脉栓塞化疗比单纯性一次性灌注化疗局部组织AUC0-20分钟高2.36倍,局部(子宫)组织平均药物浓度一时间曲线下降速度明显慢于单纯灌注化疗,说明动脉栓塞化疗可使局部组织内保持较长时间的高浓度;它克服了单纯性灌注化疗药物在肿瘤组织内停留时间短、清除快、药物与肿瘤细胞不能充分接触的缺点,提高了疗效;但是研究也同时表明后者的峰浓度略低于前者,而峰浓度的高低对疗效也有较大的影响。在临床上,从宫颈癌的术前化疗病例中亦发现此点,单纯灌注化疗癌灶缩小只能持续2-3周,而栓塞化疗可持续4周以上。为弥补两者的不足,发挥各自的优势,在临床实际应用时,多在超选择插管后先将总量2/3的抗癌药物作灌注冲击化疗,再将余下1/3的药物以明胶海绵颗粒吸附后栓塞血管,这样既可保证癌组织内首次较高的药物冲击浓度,又可保持长时间的高浓度。具体应用举例如下:子宫颈癌低分化鳞癌Hb期,化疗方案为CBP500mg、BLM45m/;拟实施间断性动脉化疗,在执行时按照以下顺序进行:CBP100m/+5%GS100ml/IA每天1次,共5天,81-1158+5%03100ml/IA每天1次,共3天;如果实施持续性动脉化疗,选择5-FU为好,根据患者的情况,应用动脉灌注化疗泵实施24~72小时的连续化疗。
随着动脉药盒置入系统在临床的应用,使间断性动脉灌注化疗和持续性动脉灌注化疗成为可能,在临床上可以根据抗癌药物的药代动力学进行有计划的用药,对提高化疗效果具有积极的意义。首先根据肿瘤的病理细胞学制定好化疗方案,然后根据各种抗癌药物的特点具体实施。5-FU是时间依赖性药物,而且治疗量与中毒量相近,宜采用稀释后持续动脉恒速滴注8~12小时;但浓度依赖型药物如CBP、EPI等一般以大剂量一次灌入为佳。
(五)栓塞剂的选择及栓塞程度
子宫颈癌的介入治疗虽然具有创伤小、疗效高、不良反应少的优点,但必须指出,这项技术并非毫无危险,除插管及造影剂所致常见并发症外,尚有因使用栓塞剂引起的并发症,有些并发症甚至是严重的、致残的。栓塞所致并发症与栓塞剂的种类、栓塞剂颗粒的大小、栓塞血管的部位等因素有明显关系,选择合适的栓塞剂对于减少并发症的发生具有重要的意义。
子宫颈癌动脉栓塞治疗的原则为尽可能完全彻底地栓塞肿瘤血管床,以造成最大程度的肿瘤缺血缺氧坏死。但具体到不同的病例,不但要选择合适的术式,而且要根据不同的肿瘤病理学类型、是否需要再次动脉化疗来选择栓塞剂,实施“个体化”的栓塞治疗。部分子宫颈癌患者,实施动脉化疗的目的是缩小病灶、消灭癌灶周围微小转移灶后手术,此时进行栓塞是必要的,应行子宫动脉宫颈支、子宫动脉的栓塞化疗,一般选择长效或永久性栓塞剂如KMG、PVA颗粒等,以达到较好的栓塞效果。部分中晚期子宫颈癌患者,单次治疗并不能完全达到治疗目的,而且术后还需进一步的化疗,这就需要肿瘤的供血动脉在介入治疗栓塞后一段时间内复通以利于后续治疗,选择新鲜明胶海绵颗粒是明智的。髂内前干的完全闭塞可引起坐骨神经的缺血性损害,所以双侧髂内动脉前干全部栓塞有产生下肢麻醉、瘫痪及B,wn-Sequard综合征等危险。为避免此并发症的发生,前毛细血管小动脉丛的血流通畅必须得到保证,某些可消灭血管床的极细材料如明胶海绵粉及液性材料如酒精等,对肾肿瘤的栓塞极为有效,但对髂内动脉栓塞却不适宜或禁忌的。对于髂内动脉前干的栓塞,在众多的栓塞剂中新鲜明胶海绵颗粒(直径1~3mm)较为适合,理由如下:①颗粒大小可随机控制,可有效地保证前毛细血管小动脉平面侧支循环的通畅。②可将髂内动脉前干完全栓塞而不致出现严重并发症。③极易吸附抗癌药物行栓塞化疗。④属于中效栓塞剂,2~3周后血管可复通,有利于后续治疗。⑤取材方便、价廉、制作简单。而外科常用的钢圈由于仅能栓塞血管主干,不能有效地封闭血管腔,且髂内动脉有6条较大的交通支,血液极易经此途径进入子宫而失败。
(六)化疗疗程及间隔
不管是周期特异性药物氟尿嘧啶类、周期非特异性药物金属铂类,还是周期特异时相非特异性药物阿霉素、丝裂霉素等,其杀死癌细胞均遵循一级动力学原理,一次只能杀死部分癌细胞,所以有学者认为介入治疗一般需1-3个疗程。同时50%以上的良好反应包括病理的完全缓解病例,在前3个疗程都已观察到,再行介入治疗并不能提高反应率,只会增加药物的毒性及并发症,因此最长不宜超过4个疗程。
顺铂在血中清除的半衰期为70.6小时,按6.64个半衰期体内药物全部清除计算,顺铂的全部清除需3周以上,为防止蓄积中毒,化疗间隔至少3周。另外,从化疗药物对正常骨髓的损伤方面考虑,Nagata等发现介入治疗后白细胞和血小板的下降一般在用药后10~14天,而损伤修复至少需要1周,但化疗会使细胞克隆倍增时间缩短,残存的癌细胞包括耐药细胞的增生加速会导致肿瘤复发,所以用药间隔最好不要超过4周。根据我们的临床经验及基础研究,对于单纯灌注化疗的病例以3周为界,而实施灌注化疗栓塞术的患者可延长至4周。
(七)介入后的治疗
1.介入后手术介入治疗消退和缓解恶性肿瘤的作用是短暂的,必须把握再次治疗的时机,手术可切除大部分残留的癌细胞,取出加速增生的癌细胞,包括再增生的选择性的交叉耐药细胞,可降低局部复发率,提高随后放疗的效果。
2.介入后手术和(或)放疗的疗效大量的临床病例包括随机对照病例的研究表明,介入后手术和(或)放疗可降低宫颈癌的局部复发率和远处转移率,提高5年生存率。Nagata等报道,74%的m期患者(25/34)和45%(5/11):2期患者介入后可手术,49%患者在术后免除了放疗,I-H、0期患者的5年生存率分别为100%、60.5%、63.5%。Saugiyama等亦发现64%的皿期患者介入后可手术切除,mb期在介入后加手术和(或)放疗的4年疾病缓解率为75.2%,明显高于单纯放疗组的42.7%。宫颈癌的术前介入治疗尚属于一门新兴学科,在许多方面尚未成熟和规范,如何选择介入治疗的适应证,如何预测疗效和检测疗效以指导治疗方案,防止延误确切的手术治疗或放疗,这都值得我们进一步探索和研究解决。
(八)宫颈癌介入治疗的选择
1.根据肿瘤血供情况
(1)肿瘤血管丰富、供血动脉较粗、来源相对单一者,在行超选择性子宫动脉插管后,先行高浓度抗癌药物灌注化疗,再将部分抗癌药物溶于栓塞剂中进行栓塞。此法多用于术前辅助化疗的病例。
(2)肿瘤血管稀疏、供血动脉分散或瘤体内存在动静脉瘘情况,则先行动脉灌注化疗,再用较大的颗粒一明胶海绵栓塞双侧髂内动脉。也可留置动脉灌注泵,进行多次化疗。
(3)DSA示盆腔内无肿瘤血管,盆腔动脉分支稀疏,则行单纯性灌注化疗。此类情况多用于术后预防性化疗。
2.根据宫颈癌的期别
(1)对于宫颈早期浸润癌。目前,随着人们结婚生育年龄的延迟,子宫颈癌发病年龄提前,致使部分未生育妇女宫颈癌保守治疗方法是我们必须考虑的问题。笔者在临床上遇到1例30岁未孕的宫颈早期浸润癌患者,在行宫颈锥切时发现宫颈4点处仍有癌细胞残留,行2个疗程的动脉栓塞化疗后,再于宫颈4点钟部位切除,病理检查未见癌但见淋巴细胞浸润,患者已随访3年未见复发。
(2)对于具备手术条件的宫颈癌。具备手术条件的Ib期和na期宫颈癌、癌细胞呈中低分化的患者、实施动脉栓塞化疗有利于消灭癌灶周围的微小卫星转移灶,降低转移复发的危险因素。对于宫颈癌灶巨大的Ib期和:/a期宫颈癌,动脉栓塞化疗可明显缩小甚至消除肿瘤病灶,同时栓塞动脉血管有利于手术的进行,已经有多例动脉栓塞化疗后癌灶完全消失的病例报道;以往此种情况一般是在术前采用后续放疗的方式缩小肿瘤病灶,再行手术切除肿瘤。
(3)对于无法手术的中晚期宫颈癌。无法手术的中晚期宫颈癌,在以往采用放疗,虽可延长患者的生存率,但存在放疗的中远期副反应及并发症。对于这类患者,动脉栓塞化疗可使宫颈癌灶缩小,周围微小转移灶消失,宫旁组织变松软,部分患者获得手术机会,免除放疗并为后续治疗创造了条件。
(4)对于中晚期宫颈癌的出血。中晚期宫颈癌癌灶出血和宫颈癌放疗后出血的止血问题,一直是临床医师头痛的问题,以往的治疗方法成功率较低。动脉栓塞技术的出现,彻底改变了这种现象。在应用动脉栓塞止血时,不仅解决了出血的问题,还可以根据患者的具体情况实施动脉化疗,在止血的同时杀灭癌细胞,有可能为患者实施进一步的治疗。
(5)宫颈癌持续/间断化疗的问题。在宫颈癌动脉栓塞化疗的初期,由于技术上的限制,实施连续/间断或持续化疗较为困难,但部分宫颈癌患者,一次性动脉栓塞化疗又不能达到理想的效果,只能反复多次实施动脉化疗或留管化疗,既费时又费事,并发症较多。经皮动脉导管药盒置入系统的使用成功地解决了这一问题,可以根据患者的情况、肿瘤病理情况实施多疗程的“按需化疗”。
(第二节)子宫内膜癌的介入治疗
长期以来,在妇科肿瘤界存在着两种观点:一是认为子宫内膜癌发展缓慢,恶性程度低,在治疗方面将手术治疗或手术加放射治疗放在首位。治疗效果从表面上看其5年治愈率较高,徘徊在70%左右,这是由于子宫内膜癌发现较早,临床I期比例远远高于子宫颈癌和卵巢癌,占70%-75%。如果将子宫内膜癌按不同的临床分期,分别统计其生存率并与相应期别的子宫颈癌和卵巢癌进行比较,并无显着性差异。二是认为手术和放疗是治疗子宫内膜癌的首选,而子宫内膜癌对化疗尤其是全身化疗不敏感,从而忽视了对子宫内膜癌已经取得了一些令人振奋的成绩,尤其在子宫内膜癌的动脉化疗方面成绩更令人鼓舞。在妇科领域中,子宫内膜癌是继绒癌之后,对有远处转移的病例仍能通过药物加以控制,甚至可以认为是获得根治的第二个恶性肿瘤。陈春林等自1991年起,对9例子宫内膜癌进行了系统的术前动脉化疗研究。应用seldinger技术将介入导管插到髂内动脉前干或子宫动脉或子宫动脉上行支灌注化疗栓塞,取得了较好的效果。成文彩等采用同样的方法向肿瘤血管区域注入掺有明胶海绵颗粒及溶解于60%泛影葡胺的水性抗癌药物,取得较好的效果。杨继金等对两侧子宫内膜癌的患者实施子宫动脉灌注化疗,术中DSA造影发现双侧子宫动脉明显增粗,与卵巢动脉有明显的交通支。
(一)适应证和禁忌证
子宫内膜癌介入治疗的目的是对有高危因素的患者实施术前化疗以提高手术切除率和减少转移率,或对晚期、治疗后复发的病例进行姑息治疗,或对难控性子宫内膜癌出血的止血。
1.适应证
(1)手术前新辅助化疗。病理分化不良的子宫内膜癌;中晚期子宫内膜癌。
(2)手术或化疗后复发的姑息性治疗。
(3)晚期子宫内膜癌出血及放疗并发出血的止血。
(4)癌瘤所致动静脉瘘。
2.相对禁忌证子宫内膜癌的介入治疗无绝对禁忌证,其相对禁忌证包括:严重的心肺肝肾功能障碍;白细胞低下(<3x109/L);穿刺点皮肤感染;严重动脉硬化。
(二)手术方式
1.一次性动脉化疗法
(1)选择性髂内动脉灌注化疗/栓塞术。
(2)选择性子宫动脉灌注化疗/栓塞术。
(3)选择性子宫动脉上行支灌注化疗/栓塞术。
2.持续性动脉灌注法
(1)选择性髂内动脉持续性动脉灌注法。
(2)经皮髂内动脉导管药盒系统置入术。
3.手术方式的组合在手术方式的组合上,根据治疗目的不同,采用不同的组合。
(1)对于一次性动脉化疗的病例。子宫内膜癌的动脉化疗与子宫颈癌的动脉化疗有一定的区别,主要是病变的性质和病灶供血动脉的不同所致。子宫颈癌的病灶位于子宫颈部,癌灶较少向子宫体部浸润,其血供主要来源于子宫动脉下行支。当然,子宫动脉的上行支也参与部分供血,当病变向两侧主韧带、阴道浸润时,髂内动脉的其他分支亦参与供血。因此在对子宫颈癌实施介入治疗时,首先行子宫动脉下行支的灌注化疗栓塞,再行子宫动脉主干的灌注化疗栓塞,必要时行髂内动脉的灌注化疗栓塞,化疗药物的分配也是以子宫动脉下行支为主,而子宫内膜癌不同,其病变主要位于子宫体部,从内膜层开始,向子宫肌层浸润,在中晚期向子宫颈及卵巢浸润;根据其生物学特点,当子宫内膜癌癌灶局限于子宫体时,应先行子宫动脉上行支的灌注化疗栓塞,然后再行子宫动脉主干的灌注化疗栓塞;当病变超出子宫的范围(包括向两侧宫旁浸润)时,应先行子宫动脉灌注化疗栓塞,再行髂内动脉灌注化疗栓塞;抗癌药物的分配也与手术次序相同。
(2)对于实施术前新辅助化疗的病例。先行双子宫动脉上行支的灌注化疗栓塞,栓塞子宫动脉,将药盒导管置于髂内动脉前干,为术后的灌注化疗做好准备。
(3)对于持续性的动脉化疗。对无法手术的晚期子宫内膜癌或治疗后复发的子宫内膜癌病例,决定实施长期的持续动脉灌注化疗时,一般将动脉药盒导管的头部留置在髂内动脉前干(高于子宫动脉的开口)。