子夜，周瑜的船抵达曲阿，周瑜携小乔直奔吴候府，哭拜在孙策灵前。吴太夫人领着孙权来见周瑜，含泪将孙策临终前将江山托付给张昭、周瑜的话转给周瑜，周瑜拜伏在地道：“伯符重托，公瑾岂敢不从？”。然后，又拜见孙权。孙权泣道：“愿公勿忘先兄遗命！”周瑜顿首泣道：“公瑾愿肝脑涂地，报伯符知已之恩！”随即又哭倒在孙策灵前……孙策故后，年仅17岁的孙权入主吴候府，执掌江东大权。周瑜以中护军身份留在江东曲阿，与张昭一同辅助孙权。周瑜主外，张昭主内。早在孙策帐下时，其他一些将领和官员因孙权年龄轻、职位也不高，对孙权都很不在意，而周瑜性格恢弘，善于容人，虽身为兄长、又权高位重，对孙权却相敬如宾。现在辅助孙权，一如既往，既未象他人，前倨后恭，也未自恃资历，前恭后倨。
此时，江东还有不少山林之地盗贼出没，吴越夷人，虽被征服，仍蠢蠢欲动，加上孙策方薨，孙权年幼，一些士人和官吏多心绪不宁、有离异之心。周瑜与张昭商议后，即请孙权在马上巡视曲阿军营。他两人一左一右跟在孙权后面，以自身的威望烘起孙权的领袖之威。许多徘徊不定的士人见周瑜、张昭如此忠心拥戴孙权，心想孙权虽年幼，但有周瑜、张昭忠心为辅，江东基业一定稳定。而况，众人也渐知孙权性度弘朗、仁而多断、好侠养士，昔日孙策在世时就很器重他，所以，渐渐也都安心了。嗣后，张昭、周瑜上表曹操，奏明朝庭，称孙策遗命孙权执掌江东，又下移所属郡，令所属各郡县各奉其职。未几，曹操乐得做个顺水人情，表奏汉帝，封孙权为讨虏将军，孙策所余的职位概由孙权继承。江东各郡县也纷纷上表表示服从孙权统治。于是，江东平稳如初，并没有因孙策故去有所骚乱。
鲁肃和周瑜一同到江东后，孙策、周瑜为他在曲阿造了房，正拟封他官职，恰这时，他祖母去世，便护送祖母灵柩回故乡临淮东城县安葬。此后一直在东城守孝。周瑜和孙策西征庐江和黄祖时，本要约他同行，因他尚在东城而作罢。孝期满后，他回到江东，正赶上孙策殁了，有个朋友托人捎信告诉他，说巢湖地区有一豪杰叫郑宝，聚众上万，欲要干出一番事业。而郑宝也慕他大名，欲请他辅佐。鲁肃得了信，想孙策已薨，年幼的孙权主事，不知前景如何，且孙权对他又不了解，便有了领母亲妻儿去投靠郑宝的念头。恰这天周瑜来访，知他的想法，大吃一惊，赶紧劝止，道：“子敬何其糊涂！伯符虽逝，但孙讨虏聪明神武，亲贤贵士，风采不亚于伯符！就是伯符也赞他多谋善断，有侠士之风！而况，江东人杰地灵、丰饶肥美，兵精将广，士人争附，百姓感念孙策恩德，誓死以效，岂是郑宝可相提并论？”
鲁肃终被他说动，便留了下来。
翌日，周瑜便向孙权举荐鲁肃，称鲁肃才干胜已十倍。孙权见周瑜如此推崇这个鲁肃，就令人召鲁肃来到府上相见。一见面，见鲁肃容貌异常、身材魁悟，已有几分喜爱。问鲁肃天下大计。鲁肃侃侃答道：“当今之势，汉室不可复兴，曹操不可卒除。愚以为，将军只有鼎足江东，以观天下，待北方为多事之秋时，便寻机灭黄祖、进伐刘表，然后据长江之险，建号帝王以图天下，此高祖之业！”
一番话令孙权大喜，道：“公瑾所荐果然非凡！先生果然是英才之士！”
次日，孙权就拜鲁肃为长史参军，协助张昭处理政务，并派人赐给鲁肃母亲衣服帏帐，居处杂物，声称要让他家和从前一样富足。
孙权如此器重鲁肃，令张昭颇为不满，多次在孙权面前说鲁肃年轻之甚，做事不稳。孙权笑道：“莫非子敬比孤还要年轻？”句话说得张昭无言以对。
自此，尽管孙策已故，但年轻的孙权亲贤贵士、乐于用人、纳奇录异，又有张昭、周瑜、吕范、鲁肃、程普等一班文臣武将效力，江东百姓乐业、兵精粮足，尽现一派康乐景象。
也就在这一年八月，曹操与袁绍在官渡决战，曹操以八万兵力大败袁绍七十万人马，从此取代袁绍，成为北方势力最强大的豪杰。他一面继续对袁绍的四个儿子用兵，以期统一北方，一面将目光转向荆州的刘表、刘备及江东的孙权。建安七年（公元202年），曹操派使者往江东，命孙权遣子入朝随驾，其实是要做人质，以此试探孙权有无臣服之心。孙权犹豫不决，请张昭商议。张昭道：“主公若不遣子入朝，恐曹操会兵下江东。如今曹操击破袁绍，带甲之兵百万，非昔日可比！臣以为不妨顺应他！”
孙权犹豫不决，将在外领兵的周瑜唤回，一同到吴太夫人面前商议。周瑜果断道：“将军承父兄余资，兼六郡之众，兵精粮多，将士用命，境内富饶，人不思乱，何须送子做人质以受制于曹操？不如不遣，看曹操如何反应，再做打算！”
孙权担心道：“但若曹操以此为由领兵南征，如何？”
周瑜笑道：“如今北方未定，我料曹操不会举兵南下！如若日后南下，周瑜再为将军打算！”
吴太夫人听了周瑜所言，当即道：“就照公瑾说的做！我向来视公瑾如亲生儿子，你也应当视之如兄长！日后公瑾所言，如你兄长所言！”
孙权便拒绝送子入朝做人质。曹操大怒，知孙权不愿臣服他，但因北方未定，无暇南征，只得含恨在心。
同年，庐江太守李术因孙策去世，孙权年幼，便在皖城反叛，周瑜欲领兵讨伐。但孙权要树立在江东威望，执意亲自征讨。周瑜懂他心思，就选精兵良将交与他亲征庐江，自已镇守江东。孙权举大兵围攻皖城。李术求救曹操，曹操正忙着平定北方，未予理睬。孙权攻打多日后，破城。因攻城时，将士死伤惨重，破了城后，有些将士难奈愤怒，故孙权令屠城三日，再枭李术首级，凯旋而归。周瑜闻知孙权屠城，心里难过，对孙权叹道：“昔日，我军入庐江，百姓争相拥戴，如今，将军竟领兵屠城，以泄众怒，与曹孟德之屠徐州有何区别？伯符在时，常称将军‘仁而善断’，将军岂可轻易弃仁义而就不道？”
一席话说得孙权满面羞愧，赶紧躬身施礼致谢，称下回决不再犯。
同年底，吴太夫人病薨。薨前召周瑜、张昭，嘱二人好生辅助孙权。周瑜、张昭含泪跪拜应诺。又召孙权，令他以师傅之礼待周瑜、张昭，并善待吴二夫人，恩养小妹孙尚香。周瑜对太夫人之死极为难受。昔日，他在孙府做家僮“琴痴”时，吴太夫人便不计他家僮的身份，以全家性命保护他！与孙策结拜后，太夫人又一直视他为亲生儿子。孙策故后，孙权年少，太夫人帮助孙权治国，颇有见地，很得众心。如此仁厚聪明的夫人，如今竟驾鹤西去，怎不令人难受？
太后薨后，孙权拜周瑜为大都督，统领江东水陆兵马、防守各处关隘，以张昭为长史，处理政务、招揽人才。周瑜时年28岁。