妊娠期胆汁淤积（ICP）是最常见的妊娠期特发肝病，高龄经产妇及冬季发病率高。发病机理尚未明确，有报道与雌激素水平升高、遗传及环境因素有关。诊断ICP的基本条件是妊娠中晚期出现皮肤瘙痒、血清氨基转移酶和血清胆汁酸水平升高，但60%的患者血清氨基转移酶50～200U／L，85%血清总胆红素30～90μmol／L，如胆红素水平升高超过10倍，可除外本病。因此本例患者ICP可以排除。
另外，该患者也没有妊娠并发症的表现，因此也可排除由妊娠并发症引起的肝损害。因此，需要重点考虑妊娠合并肝病，如病毒性肝炎或药物性肝损害。
孕妇易感染病毒性肝炎，主要与下列因素有关：①大量雌激素及胎儿代谢产物的产生加重肝脏负担，妨碍肝脏转运排泄功能；②代谢产物及氧耗量的增加，易致孕妇缺氧、酸性物质积聚，加重肝损害；③新陈代谢增加，营养消耗增加，体内储备减少，不利恢复。乙肝有以下任何一项阳性，可诊断为现症HBV感染：①血清HBsAg阳性；②血清HBVDNA阳性或HBVDNA聚合酶阳性；③血清抗‐HBc‐IgM阳性；④肝内HBcAg和（或）HBsAg阳性，或HBV‐DNA阳性。HBsAb、HBeAb阳性，HBsAg、HBeAg、HBcAb阴性，为乙肝病毒感染后恢复。该患者3月8日检查乙肝三系均正常，10月18日复查HbsAb和HBeAb阳性，为乙肝病毒感染后恢复，说明在此前曾经有乙肝病毒的感染。乙型病毒急性感染仅25%发病会出现急性黄疸型肝炎，其中95%恢复，约2%因暴发性肝炎而死亡。
感染后潜伏期6周至6个月，平均3个月。在乙肝窗口期病毒检查可以阴性。因此该患者需要考虑妊娠合并乙型病毒性肝炎。
妊娠合并乙型病毒性肝炎易引起重症肝炎。对于重症肝炎的诊断目前国内外诊断标准未统一。国内病毒性肝炎防治方案组提出重型肝炎分类：①急性重型肝炎（10～14d内）；②亚急性重型肝炎（＞14d）；③慢性重型肝炎（＞2～3月）。急性重型肝炎临床表现为黄疸迅速上升（＞10mg／dl），凝血酶原活动度低于40%，凝血功能障碍，肝功能严重损害（血谷丙转氨酶升高、白／球蛋白倒置），胆碱酯酶明显降低，高度乏力，食欲减退，重度腹胀及腹水，可有明显出血现象或神志改变，并排除其他原因者，既往无慢性肝病史，预后差，死亡率高。病理表现为肝细胞呈大块性（坏死面积≥肝实质面积的2／3）或亚大块性坏死，或大灶性肝坏死伴肝细胞重度水肿。
本例患者临床表现符合急性重型肝炎。
若患者妊娠期有损害肝细胞药物的使用史，还需考虑药物损害相关性肝病。常见的肝损伤药物主要有抗结核药、不明成分的中药、抗生素、非甾体类消炎药、免疫抑制剂等。对于疑似病例，可采用RUCAM评分系统进行量化评估。
根据RUCAM简化评分系统，本例患者评分约为1分，肝功能损害与药物可能无关，但不除外患者特殊体质对药物的特异性反应。
2.关于孕妇药物治疗的规范性问题
根据FDA孕妇用药安全可分为5级：A级：对胎儿及孕妇均无危害；B级：对孕妇比较安全，对胎儿基本无害；C级：在动物实验中证实对胎儿致畸致死，未在人体研究；D级：对胎儿肯定有危害，但有时治疗作用大于其危害性；E级：对胎儿的危害性肯定大于其治疗作用。妊娠、哺乳期推荐A／B类抗菌素，慎用C类，不用D类或E类抗生素。妊娠期可选用的抗生素有青霉素、头孢菌素类如头孢三嗪、头孢哌酮等，大环内酯类如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等。慎用的抗生素为氨基糖甙类、抗结核药异烟肼、氟哌酸、环丙沙星、灭滴灵等。不宜用的抗生素：磺胺类、四环素类、氯霉素、抗结核药利福平。
头孢菌素类（铃兰欣：舒巴坦钠／头孢哌酮钠）归为孕妇的B类用药。
一般患者对本品耐受性很好。它的不良反应主要可表现为恶心、呕吐，长期应用可导致肠道菌群失调，还可发生过敏反应，皮疹的发生率为1.88%，可引起丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和血胆红素增高，尿素氮或肌酐升高，多呈一过性。对青霉素类或头孢菌素类抗生素过敏者慎用。动物实验中没有发现本品对生殖能力和胎儿的损害。
对于外伤后预防性应用抗生素的适应证包括：某些咬伤、伤口污染、挤压伤、伤口清洁延迟（大于6h）、易患心内膜炎者、足外伤、免疫抑制者、伤口长度大于5cm及开放性骨折。无伤口炎症存在用药3d，或应用至炎症伤口清创后3d。如伤口复查时发现有感染，抗生素治疗应延长。
根据以上分析，该孕妇预防性应用抗生素是可行的，并可考虑选择青霉素、Ⅰ／Ⅱ代头孢菌素类，但使用三线抗菌药物预防感染欠妥当。
四、专家点评
患者怀孕3个月，因左手轧伤予铃兰欣（舒巴坦钠／头孢哌酮钠针）2.5g，5d后肝功能异常，之后出现过神志改变，凝血酶原时间明显延长。
由于病毒性肝炎感染存在潜伏期，可以出现病毒指标的假阴性，根据患者整个疾病过程及化验检查结果诊断为病毒性肝炎（急性重型），考虑与本次受伤住院并无直接关系。
分析认为，铃兰欣有一过性引起凝血酶原时间延长、谷丙转氨酶升高等不良反应，但患者使用的疗程仅3d，而且剂量在允许使用范围内，引起本例患者的严重肝功能损害可能性小，但应注意对孕妇的抗生素选择。患者怀孕3个月，左手指外伤，A医院门诊医师使用三线抗菌药物铃兰欣，预防感染欠妥当。
参考文献
1.陈灏珠.实用内科学.第12版.北京：人民卫生出版社，1992.
2.姚光弼主编.临床肝脏病学.上海：上海科学技术出版社，2004：820－836.
3.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志，2005，13（12）：881－891.
4.卫生部.中国抗生素应用指南.2005.
5.铃兰欣药物说明书.
病例9肝硬化、脾功能亢进
一、病史摘要
患者，男，1953年7月出生。主诉“乏力10年，反复下肢浮肿4年，加剧8月”，于××年4月17日入住A医院治疗。入院查体：一般情况略差，慢性肝病病容，皮肤巩膜黄染，未见蜘蛛痣及肝掌，腹平，肝脏肋下未及，剑突下可触及，质地偏硬，触痛可疑阳性，脾肋下3cm，质韧，移动性浊音可疑，下肢凹陷性浮肿。入院诊断：慢性乙型肝炎，肝硬化，肝肾综合征？
入院后B超检查示：肝硬化，脾肿大，门静脉高压，胆囊炎症性改变。
血清免疫检验示：HBsAg阳性、HBcAb阳性。生化检查：白蛋白24.5g／L，球蛋白27.4g／L，白球比例：0.89。血常规：WBC2.1×109／L，RBC4.00×1012／L，PLT45×109／L。经对症治疗后，下肢浮肿基本消除。
入院后30d，患者转外科准备手术治疗。当日CT检查示：肝硬化伴门脉高压，巨脾。术前诊断：肝炎后肝硬化，脾肿大，脾亢。入院后34d，患者在全麻下行脾脏切除术，术中见肝脏呈结节性硬化，颜色灰褐，脾脏肿大，约肋下4～5cm，冠状静脉、胃网膜右静脉稍曲张。手术经过顺利。入院后37d（术后第3d），患者开始饮食，当日切口引流管引出约350ml淡血性液体。入院后41d（术后第7d）拔除引流管，缝闭引流口，并予利尿治疗。入院后42d（术后第8d）13时患者突然出现头晕、大汗淋漓、胸闷、四肢厥冷，血压下降至60／45mmHg，神志尚清，面色苍白。考虑肝硬化引起上消化道出血，立即予输血、输液、止血治疗。13～16时患者共解大便两次，共约800ml，呈柏油样。应家属要求转上级医院治疗，出院诊断：肝炎后肝硬化，门脉高压症，脾肿大，脾亢。
5月28日（脾脏切除术后第8d）16时30分患者转至B医院治疗，入院诊断：慢性乙型肝炎，乙肝后肝硬化失代偿期，门脉高压症（食道胃底静脉曲张），脾切除术后，上消化道出血原因待查（食道胃底静脉曲张破裂出血，急性胃黏膜病变，门脉高压性胃黏膜病变待排），经内科治疗病情好转。
入B院3d后，患者突发左上腹部剧痛，测血压96／56mmHg，心率116次／min，左上腹膨隆，压痛明显，移动性浊音（±）；急诊CT示：胰尾部、左侧膈下、脾胃间隙多发巨大局限性积液伴出血，腹膜增厚。急诊行胰尾部清创止血、腹腔引流术。术中见腹腔内不凝血约500ml，左上腹大网膜、结肠、胃、肝及膈肌、肾脏及横结肠系膜黏连成团，暴露脾窝处见较多凝血块及不凝血和部分陈旧黏液，共约3000ml；大网膜、横结肠系膜及胰尾周围见许多皂化灶，胰尾见部分坏死组织伴周围活动出血。行清创止血、腹腔引流。
术后予止血、输血、抗炎、支持等治疗，在B院治疗53d后（××年7月20日）好转出院。出院时腹腔引流管每天引出淡黄色液体约5ml，带管出院。
当年9月、10月患者曾分别至C医院及D医院就诊。10月8日患者再次因“脾切除术后5月，发高热1月”入住E医院。入院诊断：左膈下脓肿，脾切除术后，肝炎后肝硬化，门脉高压症。入院后第17d再次在全麻下行左膈下脓肿清除术＋腹腔引流术。术后对症治疗，住院59d出院。
二、医患双方争议意见
患方认为：A医院5月20日以“门脉高压症、脾亢”为由，在不具备施行脾切除手术条件的情况下，勉强施行手术，导致患者脾切除术后脾区巨大血肿，腹腔内不凝血，黏连成团，胰尾部部分坏死伴活动性出血等并发症，应该负医疗事故责任。
医方认为：医院在为患者的诊疗过程中无过失行为，没有责任。
三、争议相关诊疗事件分析
1.有关脾切除术手术适应证
脾切除术的主要手术适应证包括：①脾外伤、破裂；②游走脾（异位脾）、脾扭转；③脾占位，如脾局部感染脾脓肿、局限性脾结核、原发性肿瘤（血管瘤、淋巴肉瘤等）、囊肿上皮性、内皮性和真性囊肿、非寄生虫性假性囊肿；④胃体部癌、胃底贲门癌、胰体部、尾部癌、结肠脾曲部癌行根治切除术，清除脾动脉周围或脾门部淋巴结，应行脾切除术；⑤肝内型门静脉高压症合并脾功能亢进者，肝外型门静脉高压症，如脾动脉瘤、脾动、静脉瘘及脾静脉血栓等引起充血性脾肿大；⑥脾功能亢进性疾病：ITP、先天性溶血性贫血、后天性溶血性贫血（选择性病例）、再生障碍性贫血、药物治疗无效但骨髓检查存在代偿性增生者（周围血内网织红细胞检查多次为零者不宜手术）等。
目前有关肝硬化患者是否需要切脾尚无定论。支持肝硬化门脉高压症脾切除的理由有：脾血量占门脉20%～40%，切脾可以减轻门脉压和解除脾功能亢进；门脉高压脾肿大属病理脾，不具备正常免疫功能，切脾可以延缓肝硬化过程。反对的意见是：门脉高压脾免疫功能减弱，切脾患者免疫功能进一步减弱；充血性脾肿大对门脉系统高血容量有缓冲功能，切脾更易并发曲张静脉破裂出血；脾切除后的脾静脉残支内易有血栓形成，延伸向门静脉。
患者有“乙肝，肝硬化，血三系减少，巨脾”病史。肝炎后肝硬化、脾肿大引起的脾功能亢进所致血三系减少需要与病毒性肝炎相关再生障碍性贫血（heptitis associated aplastic anemia，HAAA）鉴别。在西方，HAAA占再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）的2%～5%，东方HAAA占AA的4%～10%，与人群乙肝病毒携带率一致。病毒性肝炎患者再生障碍性贫血的发病率不到1%，再生障碍性贫血发病与肝炎相关者占3.2%。
80%的肝炎相关性再生障碍性贫血与非甲非乙型肝炎有关。其主要发病机制包括：①肝炎病毒直接损害骨髓干细胞及染色体，使之停止在分化发育的某个阶段，造成成熟障碍；②自身免疫反应损害骨髓微环境及干细胞，阻碍骨髓造血；③肝炎患者的肝脏对机体的中间代谢产物及外来毒物的解毒能力降低，造血所需要的营养物质供应减少；④另外个体易感性也是相关因素之一。因此行脾切除术前应行骨髓穿刺，明确骨髓造血功能，排除HAAA后再行脾切除手术。
本例患者诊断为肝炎后肝硬化，脾肿大明显，伴有血白细胞和血小板减少，有脾切除手术指征。但脾切术前应行骨髓穿刺及活检以进一步明确脾亢和排除乙肝相关骨髓造血功能障碍。