（高分化细支气管肺泡癌）
病历摘要
许患者，女，28岁，病案号C322683。因气短5个月，发热、咳嗽2个月，于1987年2月9日入院。患者于1986年10月始有气短感觉，当时已妊娠8个月。分娩前1周伴寒战，继之发热、咳黄白痰，量较多，经用青、链霉素治疗症状稍有缓解。1986年12月9日足月顺产一胎儿，产后12d又恶寒，发热伴气喘及心悸，经用青、红、庆大霉素等，疗效不佳，于1987年2月初转我院。胸片示双肺弥漫性斑片结节状阴影，大部分融合成片，密度中等均匀，分布以两中下肺野为主，考虑双肺重度感染性病变，结核性或特殊细菌感染，肺泡癌待除外，为进一步明确诊断入院。患者既往有咳喘史14年，每于冬季发作一次。否认有肝炎或结核史。
体格检查T39℃，R36次/min，P100次/min，BP12.0/8.0kPa（90／60mmHg）。意识清楚，极度消瘦，半卧位。巩膜黄染。表浅淋巴结不大。颈软，气管居中，颈静脉不怒张。心界不大，心率100次／min，律齐，P2>A2，未闻及器质性杂音。胸廓无畸形，双肺满布中小水泡音，散在少量哮鸣音。腹软，肝肋下4cm，质中，边锐，无压痛，脾未触及。妇科盆腔检查正常。眼底检查：双黄斑水肿，右颞上血管旁网膜下见一黄色圆形病灶，约1／3PD大小，边不清，其下又有一个灰白色圆形病灶，位于网膜下，略隆起，约1/4PD大小，左上方网膜下一个较小黄白色圆形病灶，不隆起，边界较清。
辅助检查Hb90g／L，WBC14.0×109／L，痰瘤细胞6次阴性，痰抗酸菌涂片9次阴性，痰细菌培养为绿脓杆菌，真菌培养阴性，血培养多次均无细菌生长。谷丙转氨酶正常，胆红素总量102.6μmol／L，直接胆红素83.92μmol／L，总蛋白49.0g／L，白蛋白28.0g／L，碱性磷酸酶491Iu／L，GGT114Iu％，HCG（RIA）13.5MIu／ml，肾功能及尿常规正常，尿抗酸菌涂片阴性。ESR70mm/h。肝脾超声未见有占位性病变。脑脊液穿刺检查正常，动脉血气分析：PaCO252kPa，PaO24.5kPa。
入院后即给予抗结核治疗（SM、INH、EB），并静脉滴注氧哌嗪青霉素及积极支持疗法，一般情况和憋气有所好转，体温曾有2d降至正常。巩膜黄染消退，血胆红素恢复正常。PaO2在鼻导管吸氧下达17.1kPa。1987年2月17日胸片复查示双肺野弥散粟粒状小结节影，部分融合成团片状，边缘模糊，部分小结节影内似见透光区，印象双肺血行播散型肺结核可能性大，肺泡癌仍不能排除。故继续抗结核治疗并加用RFP。虽经治疗，患者病情继续恶化，气短更明显，持续弛张高热，体温达39℃～40℃。抗结核治疗1个月后复查胸片，显示双肺粟粒结节更加密集，故行经纤维支气管镜肺活检。术中见双侧支气管稍充血，未见新生物及溃疡，并取灌洗液送病理和细菌学检查均阴性。右下肺活检取得两块肺组织送病理检查。
讨论
甲医师1987年2月7日胸片显示双肺间质病变，呈弥漫分布、大小不等的网织结节和粟粒结节影，以网状结节影为主，其中散在少许小斑片状影。2月11日胸片示双肺弥漫分布的小斑片状影增多，显示了肺实质性病变肺泡性渗出改变。3月4日胸片见双肺实质性病变基本吸收消失，但与2月7日胸片比较，双肺弥漫性网织结节和粟粒结节影明显增多且更清楚。本组胸片均未见明确的肺门和纵隔淋巴结肿大之X线征象。
很多疾病都可能表现出肺内弥漫性间质或实质改变，X线的诊断及鉴别诊断相当困难。本组胸片的基本特点为：①在短短的一个月内，双肺弥漫性间质病变呈进行性发展。②在网织结节的基础上出现多发浸润性实变，抗感染治疗后有吸收，仍有间质性改变，表现为大小不等的网织结节。这种表现不像血行播散灶肺结核的典型表现。后者应为大小均等、分布均匀、密度较高的粟粒状结节，但不能除外不典型表现。矽肺也可表现为粟粒状网织结节，因病人无职业接触史，在此不予考虑。弥漫性肺泡癌有一亚型为网织结节型，即呈环状网织结节，这种类型在肺泡癌较少见。此外，还有一些罕见的肺部疾病，如肺泡蛋白沉积症，也可表现为双肺弥漫性实变加网织结节病变，但此例进展太快，不符。本病例发病过程中，曾出现过肺实质病变（即肺泡渗出），我们认为，此属炎性渗出，是在弥漫性间质病变的基础上伴发感染性病变，抗感染治疗后有吸收，支持这一诊断。此外，胸片显示肺实质病变阶段，临床上可能出现过ARDS。总的X线诊断：①双肺弥漫性间质病变合并感染。②细支气管肺泡癌（网织结节型）合并肺内感染。
乙医师本例病史特点：①年轻女性。②产前2个月始有气短，分娩前1周低热。产后不久有全身中毒症状，如高热、恶寒、纳差、消瘦、咳嗽、黄痰及气短。③经用抗生素及抗结核治疗均无效。④体检恶液质，双肺为中小水泡音，肝肋下3cm、剑下5cm。眼底有粟粒样结节。⑤胸片显示两肺弥漫性结节影，以两中下肺野为主，结节有融合，内有小透光区，经抗结核及抗炎治疗一度结节周围的渗出有吸收，但肺内结节状阴影更加密集。⑥痰抗酸菌涂片，瘤细胞均阴性。据上述特点考虑以下几种可能：①急性粟粒型肺结核应首先考虑。目前结核病仍然是我国的常见病，妇女产后生殖器充血，加之营养不良，易造成结核复燃及血行播散。国内文献报告200例急性粟粒型肺结核中，24例是妊娠妇女，且死亡率高达31.6％。本例又有结核中毒症状，经抗结核治疗，增高的胆红素在1周以后复查正常。不能解释的是，为什么患者于抗结核治疗后仍高热，一般情况恶化，气短、缺氧加重。此外，如此严重肺病变而痰抗酸菌阴性。②细支气管肺泡癌。本病是肺泡Ⅱ型细胞及细支气管上皮细胞沿肺泡壁生长，可以占满整个肺泡腔或使肺泡毛细血管壁增厚，从而引起通气／血流比例失调，缺氧及呼吸困难。而本例最早出现的症状是气短，随病情进展呼吸困难更加重，并伴严重缺氧。胸片显示双肺弥漫结节阴影，内有小透光区，在抗结核的治疗情况下，结节更加密集，均支持肺泡癌的诊断。肺泡癌患者也可有长期不易控制的顽固性发热。一般弥漫型肺泡癌痰阳性率达72％，但本例多次查痰瘤细胞均为阴性，故又不支持该诊断。③绒癌肺转移不支持。虽然产后起病，但无阴道流血，盆腔检查及尿HCG正常。④本例胸片为粟粒样病变，因此也考虑到一些其他的病变，如金葡、大肠杆菌的败血症、霉菌感染，但均未得到细菌学的证实。综上所述，我们首先考虑结核合并细菌性感染可能，但抗结核及抗炎治疗不满意，故希能讨论有关本例的诊断问题。
丙医师我也首先考虑急性粟粒型肺结核，但也有不支持点。如此明显严重的肺结核，且已有多个结节融合，此时痰抗酸菌涂片一般应该是阳性，建议继续找抗酸菌。第二应除外细支气管肺泡癌。本例发病是在正常分娩后，可发生绒癌，绒癌一般为血行转移，但胸片表现为结节样，一般少见，故不支持。是否存在霉菌感染问题呢？几次霉菌培养均为（-），故无证据。痰培养多次绿脓杆菌（+），但其意义仍难以评定，因此可考虑停用氧哌嗪青霉素，以免发生菌群失调。
丁医师本例粟粒型肺结核不能除外，眼底有粟粒结节，可肯定有周围血行播散，即使抗结核1个月无效，也不能以此除外结核，应坚持抗结核治疗。霉菌感染引起如此肺部病变可能性不大，因为霉菌感染多见于衰竭病例或经多种抗生素的治疗及免疫机能低下病人，而本例病前没有上述的基础，肺泡癌需考虑，必要时可做肺、肝活组织检查。
戊医师本例的胸片对我们来讲是非常有教育意义的。据文献报告，X线胸片呈弥漫性小结节和网状结构，其间有小蜂窝样影像，这些影像是怎样形成的？Johnson曾做了有价值的实验观察，他在底片板上撒了小米，然后照以X光，此时X片上呈现毛玻璃样影像。改用葵花籽代替小米，并以同样方法摄片，X线上呈现条索样和不规则的小蜂窝样影像。若以葵花籽和小米混合并摄片，在X片上呈现小蜂窝状影。临床上，X线片上显示的蜂窝状影可见于百余种疾病。本例初到我院时，当时考虑两种疾病。第一印象就是急性粟粒型肺结核，因她产前有咳嗽，产后发热。我国结核的发病率仍相当高，10万人口中有717人有活动性肺结核，农村就更多，产前若有结核病，产后容易播散。第二印象是肺泡癌，曾见到有类似胸部X线表现，即有网状加圈似小蜂窝的肺泡癌，同时眼底也显示粟粒样结节。其他职业性和霉菌性病变如组织胞浆菌病等，也可显示弥漫性病变，但后者在中国少见，可以不予考虑。
己医师肺间质病变的定义逐年在修改，如1985年Crystal认为间质病变是下呼吸道及周边肺组织的炎症改变，因病变不仅在间质也涉及肺泡。粟粒型肺结核是结核菌经肺毛细血管在间质内形成病变。实际上，此过程在X线胸片上是见不到的。我们所能见到的结节样病变已侵犯肺泡，本例的胸片已显示有肺泡病变。患者两次眼底检查显示有粟粒结核样结节，因此要排除结核必须持慎重态度。前几位医师讨论认为本例临床、X线、实验室均有不符合结核之处，因此对如此危重的病人，我们认为应当冒风险做经支气管镜肺活检（以下简称TBLB），以求明确诊断。肺泡癌的诊断也有不典型之处，如X线影像显示进展太快，不能用癌的倍增期解释，因此考虑本例可能在肺泡癌或结核基础上合并有感染。本例是否合并有ARDS呢？ARDS是一临床综合征，当肺泡毛细血管壁急性损伤，肺泡Ⅱ型细胞功能降低，表面活性物质缺失，使肺间质水肿，肺泡萎缩，造成严重低氧血症，且不易被纠正。虽然粟粒型肺结核合并ARDS国内外均有报告，但本例病人经鼻导管吸氧，PaO2即能恢复，且不久能下地活动，故临床表现不符合ARDS的诊断。
庚医师总结了我院1976～1986年72例急性血行播散型肺结核，发现急性粟粒型肺结核诊断往往是较困难。痰结核菌阳性率较低，查痰抗酸菌34例中仅3例是阳性。1例病人急性发病时有黄疸，经抗结核治疗黄疸消退。抗结核治疗一般2周后退热，但也有达6个月后体温才恢复正常者。鉴于上述结果，本例粟粒型肺结核不能完全除外。
辛医师经TBLB取得灰褐色组织2块，镜下见小块肺及瘤组织，瘤细胞为高柱状纤毛上皮细胞夹杂不等量杯状细胞，瘤细胞排列成单层或乳头状结构，有多量黏液分泌。病理诊断：高分化细支气管肺泡癌（老分类归入肺腺瘤病PulmonaryAdenomatosis）。其镜下特征，瘤细胞呈高柱状，沿肺泡表面呈鳞屑状生长，核基部如钉子形，胞浆嗜酸性，类似于Claracell。胞浆中有PAS阳性物，最后是呈乳头状突入肺泡腔内。细胞含有丰富黏液，核内有包涵体。13％的病例可见到砂粒体。目前电镜已证实，本病发生于细支气管上皮，具有Claracell来源的肿瘤特点。Claracell是细支气管及终末细支气管上皮中的一类无纤毛高柱状上皮细胞，电镜观察内有丰富的粗面内质网及线粒体。氧化酶、酸性磷酸酶及碱性磷酸酶等活性很高。本病病理主要应与从胰腺转移来的黏液腺癌作鉴别诊断。Rosai（1981）报告本病肺内表现可分为周围单个结节型、多发型、弥漫型及肺炎样浸润。本例属于弥漫型，预后很差。
壬医师文献上较少报道人的肺腺瘤病，但有较多文献报告羊的肺部腺瘤病。本病可在羊与羊之间传播，病原体可能是病毒。人的罹病是否与羊类似有待研究。本例现在已形成广泛弥漫的腺上皮增生，此种病况已非化学药物所能救治，实为可惜。
癸医师TBLB已成为肺部疾病的一项重要临床诊断方法，且是安全可靠的。本院17例弥漫性肺病变，经TBLB有16例得到阳性诊断，如粟粒性肺结核、结节病、化学感受器病、慢性淋巴细胞白血病肺浸润、特发性含铁血黄素沉积症等。虽文献报告有气胸、出血，我院80例TBLB无一例有并发症。因此不明原因的弥漫性肺病变可做TBLB，以便及早明确诊断，得到治疗。
（北京协和医院杨晓明）