永安元年（公元258），孙綝迎立孙权第六子孙休为帝。孙綝自己担任丞相，孙綝一门，职掌禁兵，权倾朝野。孙休不满于孙綝的权重，经过一系列的筹划，在腊月孙綝入朝时，将其杀死。
蔡文姬孙休在位期间，实行了一系列有利于社会生产生活的措施，使东吴进入了短暂的发展时期。但孙休只信用旧臣濮阳兴、张布，令时人大失所望。元兴元年（公元264）七月，孙休病重，口不能言，但可以写字。他用手书将濮阳兴等人召入，用手臂指着自己的儿子孙霸，意思是这是未来的皇帝，希望他们衷心辅佐他。过了几天，孙休就死了，年仅30岁。
孙休死后，濮阳兴、张布认为太子年幼，不足以担负治理国家的重任，便迎立了孙权的第三子孙和的长子孙皓为帝。孙皓在即位之初，曾下令抚恤人民，开仓赈济贫民、减省宫女、放生宫内的珍禽异兽，口碑还算不错。但没过多久，孙皓残暴淫奢的本性便暴露无疑。孙皓经常大兴土木，百姓徭役负担沉重。他听信迷信之说，迁都武昌，后又迂回建业，耗费资源。他还动用大批人力物力，兴建昭明宫，以供享乐。孙皓骄奢淫逸，他派遣黄门在全境将吏之家挑选美女，充实后宫。凡是有女儿的大臣必须每年向他汇报一次，如果到了十五六岁的，必须先让他过目，看不中的才允许出嫁。后宫的美女已有数千，孙皓却仍嫌少。孙皓还排斥贤臣，以杀人为乐。他即位后，首先杀了濮阳兴和张布，还将朱太后逼死。还将孙休的四个儿子外放，并杀死了其中两人。湘东太守张咏有一次没有按时上缴赋税，孙皓立刻派人将张咏就地正法，并将他的头颅在全境示众。会稽太守车浚为人清忠，政绩卓越。有一年全郡遇到饥荒，他上表请求朝廷赈灾。孙皓却说车浚是为了私心，便派人杀了他。尚书熊睦曾经劝谏孙皓，孙皓便派人用刀环撞杀了他，死后体无完肤。他的一个宠妾指使人到集市上抢夺老百姓的财物，司市中郎将陈声凭借与孙皓的亲近关系，处置了抢夺财物的人。孙皓知道后大怒，为了取悦一个女人，将陈声逮捕，用烧红的大锯锯断了陈声的头，并将尸体投到四望台下。他还将宫外的水源引入宫中，如果后妃、宫女、内侍稍有不称心，便将他们杀死，剥去面皮，把眼睛挖掉，投进水里，尸体随波逐流，孙皓却看得心花怒放。
东吴在孙皓的残暴统治下，忠臣经常被杀，小人常常得志，大臣大将，人人自危，东吴由此走向了末路。晋武帝太康元年（公元280），面对西晋强大的攻势，孙皓降晋，东吴灭亡。
神医济世
东汉末年战乱频仍，水旱成灾，疫病流行，百姓处于水深火热之中。但即便是在这种动荡的社会环境下，依然产生了像华佗和张仲景这样的医学奇才。
华佗，字元化，是沛国谯郡（今安徽亳县）人。由于目睹百姓所受疫病之苦，他从小就立志钻研医术，希望成为一名为百姓解除病痛的医生。为此，他婉言谢绝了他人的举荐，放弃仕途，背起了药箱，四处行医，治病救人。由于他医术高明，关心人民疾苦，而又不计较报酬，很快便成为当地家喻户晓的名医。
华佗被誉为名医，主要还是因为他在前人的基础上，又不断创新和发展。华佗不但精通传统中医的方药针灸，而且善于运用外科手术治疗病人。早在华佗之前，就有不少人尝试过用外科手术的方法治疗病人。华佗正是总结了前人在这方面的经验，发明了用酒送服麻沸散的麻醉术，以此治疗一些中医不能治愈的病症。服用了麻沸散的人，就如同酒醉一样失去知觉，这样就大大减轻了病人的痛苦和手术风险，提高了外科手术的疗效，并扩大了手术治疗的范围。
华佗在一次行路途中，遇到一位车夫因腹痛难忍倒在了路上，双脚蜷曲并发出痛苦的呻吟。经过检查，华佗判定这个人患了肠痈（肠道上的脓肿，疑似阑尾炎）。由于发现得比较晚，已经不能够用针灸进行保守治疗，唯一的方法就是用手术割掉溃烂的部分肠子。华佗取出麻沸散，和酒给病人服下。才一会儿的工夫，病人的疼痛就明显地减轻，随后酣然睡去。趁着病人暂时失去知觉的时机，华佗取出了他肠子上溃烂的部分，迅速缝合了伤口，并为病人敷上了促进伤口愈合的药膏。等病人一觉醒来的时候，发现自己的肚子已经不像先前一样疼痛难忍了。在场目睹了这个手术的每个人无不对华佗的高超医术赞叹不已。
华佗不仅在外科方面贡献突出，他在预防医学方面也有很深的研究。正所谓防病甚于治病，对疾病做好预防，不断强身健体，才是延年益寿的根本方法。华佗认为人之所以生病，是因为气血运行不畅造成的，而经常合理地运动能够使血脉畅通，从而起到强身健体、防病祛病的作用。华佗受到雄鹰在天空展翅飞行时流畅的动作的启发，并结合虎、鹿、猿、熊这几种动物的动作特点，潜心研究出一套五禽戏。华佗的学生，依照这个方法坚持锻炼，活到了九十多岁，依然保持着健康的体魄。
尽管华佗医术高明，却也难逃动荡社会给他带来的杀身之祸。曹操患有头风病，久治不愈。经人介绍，曹操知道了华佗，便请他来为自己医治。华佗一针就止住了曹操的头痛，这令曹操十分惊叹。于是，曹操强行留华佗在身边，做自己的侍医。华佗本性清高，不慕权贵，自然不愿留在曹操身边。虽然曾经几次告假还乡，但还是被曹操“请”了回来。华佗最后为曹操诊治时，认为曹操的病情已经相当严重，单靠药物或是针灸已经不能奏效，唯一的办法就是实施开颅手术，这样才能去除病根。曹操本就疑心很重，听见华佗这么说，立时勃然大怒，将华佗打入了大牢。虽然有谋士劝曹操不要杀害华佗，但曹操还是下令将一代名医处死了。临死前，华佗将在狱中整理好的医书交给狱卒，希望他能以此救人，但狱卒并不敢接受。最后，华佗只得将医书焚毁。所以，华佗的医学成就并没有以文字的形式延续到后世。华佗死后，曹操的头疼病日益严重，但他仍然坚持认为自己处死华佗是有道理的。直到曹操的儿子曹冲病危，曹操才感叹如果当初不处死华佗，爱子或许还有希望活下来。
与华佗几乎同一时代的还有一位名医，他就是被后世尊奉为“医圣”的张仲景。张仲景是南阳郡涅阳（今河南南阳）人，从小就喜好医学，刻苦钻研，勤奋努力。由于张仲景出身没落的官僚家庭，其父对他是否能够当官很看重，因此极力主张仲景谋取官职。尽管张仲景天生就不喜欢做官，但为了不违背父愿，他还是被举孝廉，做了长沙太守。在做官的同时，张仲景仍用自己的医术为百姓服务。
当时规定，为官不能随便接触百姓，张仲景便想了个办法，每月两天，大开衙门，为患病的百姓治疗，而他则端坐在大堂上诊病。此举服务了百姓，产生了很好的效果。时间一久，便形成了惯例。随着医术的不断精进，甚至有人从很远的地方来这里看病。为了纪念张仲景，后来人们就把坐在药铺里给病人看病的医生统称为“坐堂医生”。
张仲景不仅有着医生济世救人的基本品质，他还在自己的行医过程中，不断积累经验，并加以总结归纳。现代中医十分重视“辨证施治”，但在张仲景之前，并没有一套完整的临床方法。张仲景将自己行医过程中的经验教训加以科学总结，使中医理论形成了比较完善的体系。
一次，张仲景为两个同是因淋雨而患上感冒的人诊治，为二人开具了同样的药方。第二天，其中一个病人的家属早早就找到了张仲景，说病人服药后，出了一身的大汗，不仅没有见好，头痛反而加剧了。这让张仲景感到很诧异，他急忙跑到病人家一探究竟。在详细询问了病人的情况后，他仔细回忆了昨天为二人诊脉时的情景。他注意到了一个细节，就是这位病人手腕潮湿有汗，而且脉象较弱。而另一个病人则没有上述症状。在开具药方的时候，他并没有注意到这个差别。病人本来就有汗，再服下发汗的药，不就更加虚弱了吗？这样不但治不好病，反而会使病情加重。结果，他立即改变了原有的药方，给病人重新抓药。这一次，病人的病情果然很快好转。这件事对他的震撼很大，使他认识到应该用寒凉药物治疗热性病，是中医的“正治法”；而使用温热的药物治疗，就属于“反治法”。但是，这两种截然不同的治疗方法都是用于治疗热性疾病的，相同的症状，不同的治疗方法，如何区别和选择呢7就是要辩证地分析。
此外，张仲景在研究前人医书的基础上，结合自己的临床经验，写出了传世巨著《伤寒杂病论》，该书经后人整理成《伤寒论》和《金匮要略》两本书。书中确立的辨证施治的原则，是中医临床的基本原则，是中医的灵魂所在。《伤寒论》对伤寒症状进行了病理分析，提出了疗法，确定了药方。而《金匮要略》则是杂病医方的汇编，被尊奉为“群方之祖”。张仲景的著作，长期以来被视为中国医学的经典，其影响力经久不衰。
华佗和张仲景在东汉末年，用自己精湛的医术为百姓服务，为社会造福，不愧为济世的神医。