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第67章 遗传学的中心法则

第六章第十三节遗传学的中心法则

早在1909年,伽罗德在《先天性代谢差错》一书中,就描述了黑尿病基因与尿黑酸氧化酶

的关系。以红色面包霉(链孢霉)为材料而开创生化遗传学研究的比德尔,1941年与塔特姆

一起提出“一个基因一种酶”的假说,认为基因是通过酶来起作用的。

基因(DNA)主要位于细胞核中。如果酶(化学本质是蛋白质)是在细胞核内合成的,问题

倒也简单,由基因直接指导酶的合成就是了。可事实却并非如此。

早在20世纪40年代,汉墨林和布拉舍就分别发现伞藻和海胆卵细胞在除去细胞核之后,仍然

能进行一段时间的蛋白质合成。这说明细胞质能进行蛋白质合成。1955年李托菲尔德,和19

59年麦克奎化伦分别用小鼠和大肠杆菌为材料,证明细胞质中的核糖体是蛋白质合成的场所

。这样,细胞核内的DNA就必须通过一个“信使”将遗传信息传递到细胞质中去。

1955年,布拉舍用洋葱根尖和变形虫为材料进行实验,他用核糖核酸酶(RNA酶)分解

细胞中的核糖核酸(RNA),蛋白质的合成就停止。而如果再加入从酵母中抽提的RNA,蛋白

质的合成就有一定程度的恢复。同年,戈尔德斯坦和普劳特观察到

用放射性标记的RNA从细胞核转移到细胞质。因此,人们猜测RNA是DNA与蛋白质合成之间的

信使。1961年,雅可布和莫诺正式提出“信使核糖核酸”(mRNA)的术语和概念。1964年马

贝克斯从兔的网络红细胞中分离出一种分子量较大而寿命很短的RNA,被认为是mRNA。

实际上,早在1947年,法国科学家布瓦旺和旺德雷利就在当年的《实验》杂志上联名发表了

一篇论文,讨论DNA、RNA与蛋白质之间可能的信息传递关系。一位不知名的编辑把这篇论文

的中心思想理解为DNA制造了RNA,再由RNA制造蛋白质。10年以后,1957年9月,克里克提交

给实验生物学会一篇题为《论蛋白质合成》的论文,发表在该学会的论文集《Symposium o

f the Society for Experimental Biology》第12卷第138页。这篇论文被评价为“遗传学

领域最有启发性、思想最解放的论著之一”。在这篇论文中,克里克正式提出遗传信息流的

传递方向是DNA→RNA→蛋白质,后来被学者们称为“中心法则”。

遗传密码子是三联体

既然mRNA是DNA与蛋白质合成之间的信使,人们自然设想,mRNA是指导蛋白质合成的模

板。但mRNA由4种核苷酸组成,蛋白质却由20种氨基酸组成。4种碱基是如何排列组合起来以

决定每一种氨基酸的呢?这就是分子遗传学中著名的“遗传密码”问题。

1954年,美籍俄裔理论物理学家莫夫应用排列组合计算来研究遗传密码。

DNA中的4种核苷酸,每次取3个来进行组合,其组合种数是:

恰好与蛋白质中氨基酸的种数20相应。伽莫夫于是提出遗传密码的三联体假说。当时,伽

莫夫很得意,他将20称为“生物学上的神奇数字”。

伽莫夫认为DNA的3个核苷酸组成一个密码子来决定蛋白质中的一个氨基酸,后来证明是对的

。1961年,克里克用吖啶黄引起的移码突变证明遗传密码确实是三联体。当DNA中插入一个

或两个核苷酸而引起“移码”时,基因即失去正常功能成为“突变型”。而当

再插入一个核苷酸,即总共插入3个核苷酸时,突变基因又回复成正常的基因。但伽莫夫的

计算前提是“组合”(不计核苷酸的排列顺序),后来则证明是错误的。遗传密码的三联体

是核苷酸按一定顺序排列而成的。

遗传密码的解读

那么,究竟是哪3个核苷酸组成1个密码子来决定哪个氨基酸呢?这是多年来一直困扰分子

遗传学家与生化学家的一个老大难问题。这个问题的解决,美国科学家尼伦伯格与美籍印裔

科学家霍拉纳贡献卓著。

阐明遗传密码这个难题,在1961年终于露出一线曙光。尼伦伯格先合成了一条全部由尿

嘧啶核苷酸(U)组成的多苷酸链,即UUU……然后将这种多聚U加入到含有20种氨基酸以

及有关酶的缓冲液中,结果只产生了一种由苯丙氨酸组成的多肽链。这是一个惊人的发现:

与苯丙氨酸对应的遗传密码是UUU。这是世界上解读出的第一个遗传密码子。后来,尼伦伯

格及其合作者参考霍利的研究结果,将人工合成的密码子(核苷酸三联体)“栽种”在核糖

体上,这个人工密码子便像天然的mRNA一样,从介质中“捞起”完全确定的tRNA及其所携带

的氨基酸。尼伦伯格及其合作者合成了64种理论上可能的核苷酸三联体密码子,终于将64个

密码子的含义一一解读出来。在这64个密码子中,有3个并不编码任何氨基酸,而是作为

蛋白质合成的终止信号(“句点”),称为终止密码子。

霍拉纳则按照事先的设计合成具有特定核苷酸排列顺序的人工mRNA(这个结果本身已是

卓越的成就),并用它来指导多肽或蛋白质的合成,以检测各个密码子的含义,证实了构成

基因编码的一般原则和单个密码的词义。霍拉纳确定,在一个分子中,每个三联体密码子是

分开读取的,互不重叠,密码子之间没有间隔。1966年,霍拉纳宣布基因密码已全部被破译

遗传密码的破译,是生物学史上一个里程碑。尼伦伯格与霍拉纳于1968年荣获诺贝尔生理学

医学奖。

中心法则的补充和发展

中心法则在具体细节上经过完善后,在遗传信息流传递方向上又有补充和发展。1970年

,巴尔的摩和梯明在致癌的RNA病毒中,发现一种酶,能以RNA为模板合成DNA。他们称这种

酶为依赖RNA的DNA多聚酶,现在一般称为逆转录酶。这就是说,遗传信息流也可以反过来,

即RNA→DNA。这是一项重要的发现。巴尔的摩和梯明于1975年荣获诺贝尔奖。

巴尔的摩1938年3月7日生于美国纽约,在中学时代就对生物学有浓厚兴趣。1960年毕业

于宾夕法尼亚州斯沃思莫大学,1964年获洛克菲勒大学哲学博士学位。梯明

1934年12月10日生于美国费城。1955年毕业于宾夕法尼亚州斯沃思莫大学,1959年获加州理

工学院哲

学博士学位。巴尔的摩与梯明发现了逆转录酶,还发现了逆转录病毒的复制机理。逆转录病

毒是RNA病毒,病毒的RNA逆转录出DNA,再整合到寄主细胞的染色体中,使寄主细胞发生癌

变,这一成果也使癌症研究进入了一个新阶段。

对于逆转录酶的发现,巴尔的摩的华裔夫人黄诗厚也做出了重大贡献。当巴尔的摩在麻

省理工学院进行癌症研究时,寻找逆转录酶遇到困难。当时正好从事病毒学研究的黄诗厚博

士发现,在某些RNA病毒的蛋白质外壳中带有“转录酶”——RNA多聚酶。这个发现给了巴尔

的摩极大的启示,他也果然在RNA肿瘤病毒的蛋白质外壳中找到了逆转录酶。

根据中心法则,DNA中的信息转录到RNA分子中后,要进一步转译成蛋白质,才能表达

为酶的活性。

基因工程

基因工程是人类根据一定的目的和设计,对DNA分子进行体外加工操作,再引入受体生

物,以改变后者的某些遗传性状,从而培育生物新类型或治疗遗传疾病的一种现代的、崭新

的、分子水平的生物工程技术。发明基因工程的思想渊源,在于可以应用体外的DNA来改变

生物的遗传性状。这一概念可以追溯到1944年艾弗里等人发现,DNA可以导致肺炎球菌的遗

传转化。50年代以来,就不断有各种DNA转化生物的遗传性状并用于育种实践的报道,这些

工作,可以认为是基因工程的前驱。

自70年代末以来,基因工程发展迅速。1980年,肯普和霍尔将大豆种子的贮藏蛋白基因引入

向日葵中,得到“向日豆”。近年来维尔莫特将人的AAT蛋白基因导入绵羊体内,使羊奶中

含有人的AAT蛋白(一种治疗囊性纤维变性的药物),都是比较有名的例子。维尔莫特所在

的英国罗斯林研究所,曾向德国一家药厂出售一头这样的转基因羊,获得50万英镑。维尔莫

特研究小组继克隆羊多莉之后,又对含有人AAT蛋白基因的转基因羊进行了克隆,无性繁殖

出两头分别名为波莉和莫莉的克隆羊。

基因工程的研究目前在我国也已经普及,获得了累累硕果。