中途岛位于亚洲与北美之间的太平洋航线正中。由美国海军上尉勃洛克于1859年发现。
中途岛特殊的地理位置决定了其战略地位的重要性。该岛离美国旧金山和日本横滨均相距约2800海里，距珍珠港约1135海里。它是美国在中太平洋地区的重要军事基地和海洋交通枢纽，也是美军在夏威夷的门户和前哨阵地。中途岛一旦失守，美太平洋舰队的大本营珍珠港将暴露于日军的虎口之下。
5月中旬，在情报部门的分析下，尼米兹领导的作战室不仅清楚地掌握了日军计划夺取中途岛的战略企图，而且还查明了其参战的兵力、数量、进攻路线以及大致上的作战时间。
当时美太平洋舰队水面舰只的状况十分不妙。据情报估计，日军将有10艘航空母舰倾巢出动，而美国仅有“企业”号和“大黄蜂”号2艘可以使用，而且尚在珊瑚海，正奉令急速返回。“列克星敦”号已经沉入海藻丛生的热带海底；“约克城”号遭重创，修整后才能投入战斗。“萨拉托加”号于1月11日在瓦胡岛南西500海里处被潜艇击伤，尽管已经修复，但远在圣地亚哥，难以如期抵达中太平洋。
至于其他主要舰艇，日军拥有包括世界驰名的最大战舰——新“大和”号在内的11艘快速战列舰，而尼米兹只有6艘速度缓慢、难以配合航空母舰作战的战列舰。
5月27日，“约克城”号航空母舰拖着伤残之躯，驶抵珍珠港。菲奇将军估计修复这只千疮百孔的战舰起码需要3个月时间。但在整个珍珠港的美军协同作用下，“约克城”号仅用一天就修复完毕。
尚在“约克城”号驶抵珍珠港之前，尼米兹已经从情报部门获悉日军联合舰队总司令山本海军大将的进攻计划。这也正是尼米兹之所以急如星火地命令部队抢修“约克城”号的原因。
情报显示，日本联合舰队将分为三大主力阵容：
1.北太平洋编队，由山本亲自指挥。包括航空母舰第2突击编队和高须四郎海军中将指挥的“阿留申警戒部队”。
山本的编队拥有战列舰“大和”号、“长门”号、轻型航空母舰“龙骧”号、水上飞机母舰“千代田”号、“日进”号以及若干轻巡洋舰和驱逐舰。这支兵力预计部署在中途岛北面600海里处。
高须中将的“阿留申警戒部队”由4艘战列舰、2艘轻巡洋舰、12艘驱逐舰组成。任务是支援阿留申群岛攻坚战。
2.航空母舰第1突击编队，由西北方向南而下，从空中对中途岛发起主攻。由指挥空袭珍珠港的南云海军中将指挥。这支部队包括“赤城”号、“加贺”号、“飞龙”号、“苍龙”号4艘大型航空母舰。据美情报部门的侦听证明，“翔鹤”号和“瑞鹤”号虽划归这支部队，但已无法参战。南云编队由2艘战列舰、3艘巡洋舰和11艘驱逐舰护航。
3.进攻中途岛部队，从关岛和塞班岛方向出发，将从西南方向逼近中途岛。总指挥为近藤信竹海军中将。这支部队将在海上同包括战列舰第3分队部分舰只在内的日本第2舰队会合，并由这支舰队护航，走完最后阶段的650海里航程。
在情报官莱顿的帮助下，尼米兹认为，在浩浩荡荡的进攻中途岛的山本舰队中，最具威胁的部分是南云率领的航空母舰第1突击编队中的4艘航空母舰。只有这些航空母舰才具有摧毁美中途岛陆、空防御体系的实力；也只有这些舰只，才能为舰队的其他舰只提供足够的空中保护。因此，要想遏止日军对中途岛发动的攻势，必须齐心合力歼灭南云航空母舰编队。
尼米兹决定把手中的两支王牌编队——由哈尔西指挥的第16特混编队和弗莱彻指挥的第17特混编队凝成一股力量，共同驶往中途岛北东海面列阵埋伏，寻机从侧翼对毫无警觉的日本舰队实施突袭。
5月26日，哈尔西指挥的第16特混舰队驶抵珍珠港西南方向的海平线上隐隐出现，渐渐地越来越清晰，随后在飞溅的白色浪花中很快塞满了珍珠港。
然而，令尼米兹想不到的是，哈尔西患上了严重的带状疱疹。医生勒令他必须住院治疗。
对尼米兹而言，在危机到来的前夕，失去一位最有进取精神和最有作战经验的航空母舰指挥官，确是一个沉重的打击。因此，尼米兹命令斯普鲁恩斯暂时负责哈尔西的第16特混舰队、“企业”号和“大黄蜂”号作战编队的指挥工作。
在5月下旬，为了诱使日军相信美国的航空母舰还在所罗门群岛附近，尼米兹指示在珊瑚海执勤的一艘巡洋舰使用航空母舰航空兵大队通常使用的频率发报。与此同时，尼米兹要求中途岛官兵采取一切措施，加强岛上防务。到5月底，在水际滩头及周围水域都布设了水雷，岛上加强了海军陆战队的守备兵力，并增加了一些高炮。
6月4日凌晨6时整，南云舰队发起了空袭中途岛的第一攻击波。它们当中有俯冲轰炸机、鱼雷轰炸机，零式战斗机担任护航。
日军以损失6架战机的很小代价完成了第一次攻击。中途岛损失惨重，机场、油库、海上飞机滑行坡道、营房、餐厅等处均遭毁坏，并有15架美战机被击落。
在中途岛战役中，尼米兹依靠破译日军侦察机发出的信号来了解美航空母舰的情况。
在6月4日10点之前，由弗莱彻和斯普鲁恩斯率领的第16、17特混舰队，一直在中途岛东北海面耐心地静候日舰的到来。8点左右，筹划已久的对日攻击战开始了。尽管最初有些失误，但最终还是彻底倾覆了南云舰队的主力。
6月6日是一个富有戏剧性的日子，这一天原是山本定于攻击中途岛的纪念日，但此时“大和”号却背道而驰在距中途岛600多海里的返航途中。
尼米兹领导的中途岛海战胜利的喜讯传遍了全世界。他的办公桌上堆满了来自世界各地的祝捷信函和电报。