自从尼米兹上任以来，经过几十个不眠之夜的酝酿，海空反击终于拉开了序幕。
1942年1月11日，哈尔西海军中将从珍珠港率领由2艘航空母舰（“企业”号和“约克城”号）、3艘重巡洋舰、6艘驱逐舰组成的舰队，秘密地去袭击马绍尔群岛和吉尔伯特群岛。
1月31日，哈尔西亲率第1特混舰队空袭了马绍尔群岛的几个岛屿，美军以微不足道的代价基本摧毁了日军在这些岛上的战略设施。
弗莱彻少将指挥的第2特混舰队对马绍尔群岛以外一些岛屿以及对吉尔伯特群岛的袭击则收效甚微，美军在暴风雨中损失6架鱼雷机，仅击沉日方1艘小型飞机补给舰。
根据海军作战部的命令，尼米兹把“企业”号编队和“约克城”号编队合在一起，参加对威克岛的袭击。
2月14日，哈尔西率“企业”号及其护航队踏上征途。次日，弗莱彻的“约克城”号编队跟进。
不久，尼米兹被任命为太平洋海区总司令，管辖除中南美洲航线以外的其他太平洋海区，负责指挥该海区的美国和盟国的陆、海、空三军部队。
1942年4月18日，美军对日本东京进行空袭。这次行动是由“大黄蜂”号航空母舰运载B-25型轰炸机，由哈尔西率领的“企业”号航空母舰担任护航的。
尼米兹一直在探究日军即将发动新攻势的详情。后来，根据情报部门破译日本电报的消息，尼米兹心急如焚。麦克阿瑟对莫尔兹比港受到威胁也感恐慌。麦克阿瑟正计划把莫尔兹比港建成一个重要基地，借以阻止日军进攻澳大利亚，并作为重返菲律宾的出发基地。两位将军一致认为，必须遏制敌军的进攻。
尼米兹深感忧虑的原因在于，他手中的兵力十分有限。麦克阿瑟也只有200架飞机，飞行员都没有经过海上作战和识别军舰的训练。如果要有效地阻挡日军，必须动用航空母舰上的飞机力量。然而，航空母舰“萨拉托加”号正在美国西海岸整修，“企业”号和“大黄蜂”号载机空袭东京尚未归来，唯一可以调派的是奥布里·菲奇海军少将率领的以“列克星敦”号航空母舰为中心的特混编队。
菲奇于5月1日与弗莱彻海军少将指挥的以航空母舰“约克城”号为中心的另一支特混编队会合。麦克阿瑟的小舰队为弗莱彻派出一支增援部队，其中包括由英皇家海军少将J·G·克雷斯指挥的“芝加哥”号、“澳大利亚”号和“霍巴特”号重巡洋舰。它们分别从新喀里多尼亚的美海军基地努美阿和澳大利亚火速驶往珊瑚海。5月5日，这些海上兵力合编为美第17特混编队，由弗莱彻海军少将任总指挥，编队摆开决战架势。
1944年6月6日，美军冒着德军的炮火实施诺曼底登陆。日军原本打算在3月份占领莫尔兹比港和图拉吉港，但由于美航空母舰部队进至西南太平洋，而当时日本在这一带海面上势力不足，不得已将作战计划推迟到5月初实施。4月下旬，一支又一支援兵开进特鲁克军港，南云部队的大型航空母舰“翔鹤”号与“瑞鹤”号以及联合舰队的轻型航空母舰“祥凤”号充实到井上成美海军中将指挥的日本第4舰队中去。
5月3日，日军攻击部队出师告捷，顺利占领图拉吉岛。
5月4日凌晨，美军弗莱彻麾下的40架舰载机从“约克城”号起飞，对图拉吉实施两次空袭，击沉日驱逐舰1艘、登陆驳船3艘，另外，还击伤5架日水上飞机。
高木海军中将确认空袭图拉吉的美航空母舰特混编队就在附近，急令机动部队从所罗门群岛破浪南下。
至此，世界海战史上第一次航空母舰之间的拼杀在珊瑚海海面上拉开了帷幕。
弗莱彻的电文报告了日轻型航空母舰“祥凤”号被击沉的事实。尼米兹的脸上没有露出笑容，他提醒弗莱彻密切注意日军大型航空母舰“翔鹤”号和“瑞鹤”号的动向，因为这两舰仍在珊瑚海的海面上游弋，随时可能攻击他的第17特混舰队。
珊瑚海海战虽然日军飞机和伤亡人数多于美国，但他们以损失1.2万吨“祥凤”号和在图拉吉岛外围被击沉几艘小舰的较小代价，换取了击沉“尼奥肖”号、“西姆斯”号和3.3万吨大型航空母舰“列克星敦”号的胜利。
但是，开战以来，日军的武力扩张第一次遭到遏制，进攻莫尔兹比港的作战计划只得向后推迟。更为重要的是，被击伤的“翔鹤”号航空母舰需要修理，损伤惨重的“瑞鹤”号需要重建，这些都大大削弱了日方在即将举行的中途岛海战中的实力。
珊瑚海海战是太平洋战场上战局发生逆转，进入战略相持阶段的标志。
尼米兹曾打算让弗莱彻舰队留在珊瑚海，因为哈尔西正在迅速赶往珊瑚海，可以把“约克城”号及其护卫舰并入第6特混舰队，以寻找新的战机。
但是，尼米兹最终放弃了这一想法。他那富有战略素养的目光已经投向了即将展开的中太平洋遭遇战。于是，他命令“约克城”号必须尽快得到修缮，以便以较完整的阵容投入新的决战。
同时，尼米兹命令潜艇部队对受伤返航的日航空母舰发动袭击，又向普吉特海峡海军船厂发报，敦促他们加速修复“萨拉托加”号，以备急需。
5月10日，日军采取了一次军事示威行动，意在挽回珊瑚海战中丢失的面子。他们派一支部队占领了大洋岛和瑙鲁岛这两个岛屿。尼米兹将计就计，电令哈尔西赶赴东所罗门群岛500海里内的海域，让“大黄蜂”号和“企业”号及第16特混舰队摆开阵势，意在迷惑对方，使日军相信太平洋舰队的所有航空母舰都已抵达南太平洋，从而牵制日军北上进攻的兵力。
此招果然奏效，日进攻部队发现美航空母舰之后，慌忙撤出了所占岛屿，并在南太平洋海域排兵布阵。