佛罗伦萨人曾恳求他在罗马建造一座属于他们自己家乡的教堂；科斯莫公爵本人也为此给米开朗琪罗写了恭维他的信；而他出于对佛罗伦萨的爱，以一个年轻人的热情投入这项工作。在1559—1560年间。他对自己的同胞说：“如果你们实施我的计划，不管罗马人还是希腊人都不会拥有可以与此媲美的杰作。”瓦萨里说：“无论以前还是之后，这样的话都没有从他口中听到过，因为他是个极其谦虚的人。”佛罗伦萨人同意了他的计划，而且没有作任何改动。米开朗琪罗的一个朋友，梯倍瑞奥·卡勒卡尼，在他的指挥下，制作了教堂的一个木制模型。“这件艺术作品如此罕见，从没有人见过与此相同的教堂，它的美，它的充实和多姿多彩无与伦比。人们开始动工，花费了五千埃居。接着，由于经费紧缺，而被搁置一旁，米开朗琪罗对此感到无比强烈的悲伤。”据瓦萨里叙述。从此再也没有继续教堂的建造，甚至连那模型都不见了。
这是米开朗琪罗对艺术最后的绝望。他怎么能在快死去的时候还幻想刚开始动工的圣彼得教堂能够完工，而他的作品在他死后还能永世留存？如果他自己是自由的，他可能会把自己的作品全部毁坏。他最后一个雕塑作品：佛罗伦萨大教堂里的《基督下十字架》，显示出他最终对艺术是如何的漠不关心。如果他还继续雕塑，那不再是因为对艺术的诚心，而是出于对基督的信仰，因为“他的精神和他的力量让他不能不去创造”他在1550年左右开始创作这件作品，这是他所有作品中最动人的：因为它是最亲切的；可以感受得到，他在作品中只为自己诉说，他经受苦难，并且任由自己被痛苦包围。另外，他把自己展示为一个支撑起耶稣身体的、满脸痛苦的老人形象。。但当他完成作品时，他却将其击碎，“要不是他的侍从安东尼奥乞求他把这大理石给自己，他会把它全部毁掉”。
卡米尔·马拉美有少有的功劳，因为她让人想起了被掩盖的“米开朗琪罗最后的悲剧”。她说得很对——这部被毁掉的、动人心弦的杰作，如果不是因厄运和坏蛋们将即将完工的大理石弄碎，这应该是米开朗琪罗艺术顶峰之作。
米开朗琪罗指定要把它放在自己的坟墓旁。1550年，布莱兹·德·威吉乃尔看到过他疯狂地切割这块大理石。1554年康狄维和瓦萨里的描述中提到了制作的一些细节，但自那以后就失传了。死去的耶稣，坐在母亲的身上，左腿放在圣母的双膝上。在狂热的工作中，米开朗琪罗两次砸碎大理石。在极度失望的状态下，他把它遗弃给了自己的侍从安东尼奥。1557年，提贝瑞奥·卡勒卡尼在米开朗琪罗的同意下，买回这尊大理石，并对其稍作调整。这幅作品放在罗马，直到17世纪，后来被转移到佛罗伦萨，在那它被弃置在黑暗中，主祭坛的后面。卡米尔·马拉美要求把这尊雕像放回到米开朗琪罗要求过的他的墓前。
很幸运的是，这奇特的伟大思想被佛罗伦萨布奥那洛提博物馆以蜡制雕像、油画和版画的形式保存下来。卡米尔·马拉美也在对其进行细致研究的过程中作了些复制。
米开朗琪罗对待自己的作品就是如此的无情——在他即将离世时。
自维多利亚去世后，任何伟大的感情都不能照亮他的生命。爱情逝去了。
我的心中不再燃起爱情的火焰。最糟的坏事（衰老）总是压制最细微的东西：我把灵魂的翅膀切断了。
他失去了兄弟和最好的朋友。路基·德勒·瑞奇奥1546年去世，塞巴斯基安·德勒·皮翁伯1547年去世，他的弟弟吉奥瓦纳·西蒙1548年离世。从来没有与他有过多的联系的、最小的弟弟吉斯蒙多，也在1555年去世。他把他对家庭的粗暴而热烈的爱转移到那些成为孤儿的侄儿们，他最挚爱的弟弟，布奥纳罗托的孩子们。两个孩子中一个是女孩，叫策卡，另一个是男孩，叫列奥纳多。米开朗琪罗把策卡送进女修院，为她准备一切寄宿行装，为她支付寄宿费，去看望她。当她要结婚时1538年，她嫁给了米歇尔·迪·尼可罗·桂其阿尔蒂尼。，他把自己财产的一部分送给她当嫁妆。在坡左拉提克的财产。——列奥纳多父亲去世时，他当时九岁，米开朗琪罗自己承担起教育他的重担。他与侄子长时间保持通信往来，这不禁让人想起贝多芬和侄子之间的关系。书信中可以看出米开朗琪罗在认真地履行自己父亲般的使命。通信往来开始于1540年。这期间不乏米开朗琪罗不间断的大发雷霆。列奥纳多总是考验自己叔叔的耐心，而偏偏他的耐心并不足。这年轻孩子的拙劣笔迹足以让米开朗琪罗怒不可遏。对他来说，这是对他的不敬：
从来没有一次我不是在看你信之前就气愤异常的。我真不知道你到底在哪学的书写！毫无感情！……我想等到你不得不给世界上最大的驴子写信时，你才会写得更用心些……我把你最近一封信放火里烧了，因为我无法阅读：所以我也没法回信。我曾告诉过你，而且不厌其烦地再次申明：每次收到你的信，还没看就先来气。干脆以后不要再给我写信了。如果有事让我知道，找个会写字的人；我脑子里还有别的事要考虑，没工夫花时间来辨认你的天书。1536—1548年间书信。
因为天性多疑，以及与兄弟交往给他带来的失望，他变得更加疑神疑鬼，他对侄子谦卑而恭顺的感情几乎不存幻想。侄子的感情对他而言似乎更加冲着他的钱箱来的，他侄子知道自己将是米开朗琪罗的继承人。米开朗琪罗也毫不忌讳地跟他这样说过。有一次，当他生病，濒临死亡时，他得知列奥纳多赶来罗马，做了些不光彩的小动作。他愤怒地给他写信说道：
列奥纳多！我生病了，你却跑到塞尔·吉奥瓦尼·弗朗西斯科那去看我是否什么都没有给你留下。在佛罗伦萨我还没有给够你钱吗？你不能向自己的家族撒谎，你和你那把我从佛罗伦萨我自己的家里赶出来的父亲并无二致！要知道我已经写下遗嘱好让你不再指望我写什么。那么跟上帝走吧，别再在我眼前晃，再也不要给我写信了！1544年7月11日书信。
他动怒并不能刺激列奥纳多，因为一般来说，他随后都会寄来充满感情的信和一些礼物。1549年，米开朗琪罗在病中第一个告诉他侄子已经把他的名字列入遗嘱中。——遗嘱是这样写的：“我把我所拥有的一切都留给吉斯蒙多和你；所以我弟弟吉斯蒙多和你，我的侄子，你们拥有相同的权利，任何一个人在没有得到另一个人同意的情况下不能对我的财产作任何处置。”一年以后，当他听说米开朗琪罗要给他三千埃居作礼物，大受诱惑，于是又急忙来到罗马。米开朗琪罗对他如此殷勤的举动感到悲伤，在给他的信中说道：
你如此急速地来到罗马。我不知道如果我身处苦难之中，连面包都没得吃的时候，你是否也会这么快赶到！……你说来这里是你的使命，是因为你对我的爱。——是啊！一只木蜂对木材的爱！如果你对我心存爱意，你会给我写道：“米开朗琪罗，留着这三千埃居，您自己用吧：因为您给了我们那么多的钱，已经足够了；您的生命比您的财产对我们来说更加珍贵……”——但是，四十年来，你们靠我得以生存，我却从没有从你们那里得到只言片语的好话……1546年2月6日。他还说：“的确，在去年，我对你责骂得过多，以致你感到了羞耻才给我寄来了一小桶特雷比亚诺酒。哎，你真是破费了啊！……
还有一个重要的问题就是列奥纳多的婚姻问题。这件事折腾了叔叔和侄子六年的时间。即从1547年到1553年。列奥纳多，为了遗产而驯服地任由米开朗琪罗操办；他接受一切劝告，让米开朗琪罗去选择、讨论或者淘汰送上门来的机会：他自己则似乎无动于衷。相反，米开朗琪罗满腔热情，似乎要结婚的是他自己。他视婚姻为非常严肃的一件事，有没有爱情无关紧要；对方的经济状况也不在考虑之列：重要的是健康和信誉。他提出了一些直白的建议，毫无诗意，但坚定且积极：
这是个重大决定：你要记住，男人和女人之间总应该要有十年的年龄差距；注意你要选择的对象不止是要善良，而且要健康……别人跟我说过好几个人：有的我觉得不错，有的则不。如果你中意哪个，就给我写信：我会告诉你我的建议……你可以自由选择其中一个，只要她高贵而且有教养，与其有可观的嫁妆，还不如没有，——这样才能平和地生活……还有：“你没必要要求对方有钱，而只要寻求对方有着善心和好名声……你需要一个能和你厮守的女人，一个你可以支配的女人，一个不惹麻烦、不天天参加婚礼和宴会的女人——因为在那些场合，只要人们奉承她们，她们便很容易堕落腐化，尤其当她们没有家庭的时候……”（1549年2月1日书信）一个佛罗伦萨人跟我说，有人跟你提起过一个基诺瑞家族的女孩，而且你喜欢她。我不大赞同，因为她父亲要是能置办得起丰厚嫁妆给女儿，他才不会把女儿许给你呢。我希望那个把女儿嫁给你作妻子的人是把她嫁给你，而不是嫁给你的财产……你只要考虑灵魂和身体的健康，血脉和道德的质量，另外，就是她的父母如何；因为这非常重要……你要费点神去找一个在必要时不为要洗碗和做家务感到羞耻的女人……至于美貌，因为你的确不是佛罗伦萨最帅的年轻男子，所以不用在这件事上费心思，只要她身体不残缺或者外形让人生厌就可以……1547—1552年书信。
经过努力的寻找，似乎找到了罕见的小鸟儿。但在最后一刻，他在她身上找到了致命的、足以作为借口解除合约的缺点。
我得知她极度近视：这对我而言不是个小缺陷。而且我什么都没有承诺过。既然你也没有做过任何承诺，我的意见是，如果你对这个消息很肯定，那这门亲事就算了。1551年12月19日书信。
列奥纳多很失望。他惊讶于自己的叔叔那么坚持要他娶这个女孩。
“的确，”米开朗琪罗回信写道，“我很希望你结婚：这是件好事，这样才不会让我们的家族到我们这便结束。我很清楚世界不会因为我们家族不复存在而受任何影响；但不管怎样任何动物都会努力保存自己的种类。这就是我希望你结婚的原因。”然而他还说：“但是如果你自己觉得不十分健康，那么还是克制自己为好，不要在世界上再造出其他的不幸者。”
最后，米开朗琪罗自己感到厌烦了。他开始发现，他为列奥纳多的婚事操心，而列奥纳多对此却毫无热情，这事很滑稽。于是他宣称不再插手婚事：
六十年来，我都在为你们的事操心；现在，我老了，我得想想自己的事情了。
就在这时，他得知侄子刚和卡桑德拉·瑞多勒菲订亲了。他很高兴，祝福侄子，并答应送给他一千五百埃居的礼钱。列奥纳多结婚了。1553年5月16日。米开朗琪罗为这对年轻的新人送去祝愿，并答应要送给卡桑德拉一条珍珠项链。快乐之余，他并未忘记提醒侄子，“尽管他对这类事情不太了解，但他似乎认为列奥纳多应该在把妻子迎入家门之前，把所有关于钱的问题都仔细理一遍：因为这些问题总是产生不和的根源”。最后他近乎嘲弄地建议道：
来！……现在，想想生活的任务。好好考虑下，因为寡妇的数量总是比鳏夫的数量要多。1553年5月20日书信。
两个月后，他没有送给卡桑德拉曾经承诺过的珍珠项链，而是寄给她两枚戒指——一枚镶着钻石，另一枚嵌着红宝石。卡桑德拉作为感谢，寄给他八件衬衣。米开朗琪罗写道：
这些衬衣真漂亮，尤其是布料，我非常喜欢。但是我很生气你们花这笔钱；因为我什么都不缺。替我好好谢谢卡桑德拉，告诉她，我随时可以为她寄去这里可以找到的一切东西，不管是罗马的或是其他地方的。这次，我只寄去一个小东西，下次，我会做得更好，给她寄去她所喜欢的东西。1553年8月5日书信。
不久，孩子便出世了：第一个，根据米开朗琪罗的意愿，叫布奥纳罗托生于1554年。，——第二个孩子，叫米开朗琪罗生于1555年。，出生不久后便夭折了。1556年，这位年迈的叔叔，把这对年轻的夫妻邀请到罗马自己的家，不断深情地分享这个家庭的快乐和痛苦，但从来不允许他的亲人们干涉自己的事情，甚至包括他的健康。