经过一年多的有效防御，班超基本上巩固了疏勒这块根据地，于是，他一改原来的防御政策，图谋出击各国。汉章帝建初三年（7年），班超统率疏勒、于阗、扦弥以及康居等国士兵一万多人，一举攻破了疏勒北部邻国姑墨，解除了北部威胁，削弱了龟兹的力量。汉章帝建初五年（80年），班超决定进攻龟兹。他给汉章帝上了一道言辞恳切、充满壮志豪情的奏疏，详细汇报了自己出使西域以来的成绩，说明了打通西域的重要性，请求朝廷予以支援。奏疏中说：“臣窃见先帝欲开西域，故北击匈奴，西使外国，鄙善、于阗即时向化。今扦弥、莎车、疏勒、月氏、乌孙、康居复愿归附，欲共并力破灭龟兹，平通汉道。若得龟兹，则西域未服者百分之一耳。臣伏自惟念，卒伍小吏，实愿从谷吉效命绝域，庶几张骞弃身旷野。昔魏绛列国大夫，尚能和辑诸戌，况臣奉大汉之威，而无铅刀一割之用乎？前世议者皆曰取36国，号为断匈奴右臂。今西域诸国，自日之所人，莫不向化，大小欣欣，贡奉不绝，唯焉耆、龟兹独未服从。臣前与官属36人奉使绝域，备遭艰厄。自孤守疏勒，于今五载，胡夷情数，臣颇识之。问其城郭小大，皆言‘依汉与依天等’。以是效之，则葱岭可通，葱岭通则龟兹可代。今宜拜龟兹侍子白霸为其国王，以步骑数百送之，与诸国连兵，岁月之间，龟兹可禽。以夷狄攻夷狄，计之善者也。臣见莎车、疏勒田地肥广，草牧饶衍，不比敦煌、鄯善间也，兵可不费中国而粮食自足、且姑墨、温宿二王，特为龟兹所置，既非其种，更相厌苦，其势必有降反。若二国来降，则龟兹自破。愿下臣章，参考行事。诚有万分，死复何恨。臣超区区，特蒙神灵，窃冀未便僵仆，目见西域平定，陛下举万年之觞，荐勋祖庙，布大喜于天下。”（《后汉书·班超传》）
自从汉朝关闭玉门关以后，朝廷已不能掌握西域形势的变化，对班超的事业也不再抱太大的希望。没想到几年之后，却突然接到班超的奏章，才得知班超不仅仍在西域坚持奋斗，且取得了很大的成绩。看到班超的这封言深情长、分析透彻的上奏，原来对西域事业并无多大激情的汉章帝马上决定，派平陵人徐干为代理司马，率领一千余兵马前去支援班超，以助他实现宏图。
由于路途遥远，加之交通不便，从班超上疏，到朝廷出兵，时间竟又拖了将近两年，在这期间，西域的形势又发生了很大的变化。原来，龟兹王建意识到各国联兵对自己称霸西域极为不利，因此就秘密策划莎车、疏勒各国背叛汉朝。位于疏勒和于阗两国之间的莎车，本是一个强国，和汉朝的关系也一直较为友好，东汉初年，前任莎车国土去世时，还一再嘱咐继位的儿子要与汉王朝世代修好（见《后汉书·西域传》）。但不久前，莎车国王见汉朝关闭了玉门关，不再向西域派兵，于是就投向了龟兹，加入到反对班超的行列中来。龟兹还用金钱收买了疏勒国的都尉潘辰，策动他据城反叛，使班超又陷入了困难的境地。好在他们终于坚持到了徐干援兵的到来，终于又一次粉碎了敌人的阴谋，及时平息了潘辰的叛乱。
平乱后，班超并不急于进攻莎车，而是上疏朝廷，请求派使者联络龟兹西北的一个大国乌孙，以便夹击龟兹。他知道，莎车历来与汉朝通好，现在只是受了眼前形势的迷惑，等形势好转后，莎车自然会重新归顺。而乌孙国国力强大，自西汉武帝时将解忧公主嫁给乌孙王之后，一直友好地保持着亲戚关系，如果能与乌孙联兵，那不但莎车不足担忧，自己的力量也会壮大很多，攻取龟兹的把握就会大大增强。
朝廷接到班超和徐干的上疏以后，也很赞同班超的建议，于是就派卫侯李邑从南道出使乌孙，并升班超为将兵长史，还特许他使用大将的仪仗和乐队。谁知，李邑却是一个心术不正而又贪生怕死之人，他出了玉门关后，慑于西域的艰苦环境和敌人的势力，不愿西行，反而为掩盖自己的胆小，推卸责任，竟卑鄙地上奏朝廷，诋毁班超。他“上书陈西域之功不可成，又盛毁班超拥爱妻，抱爱子，安乐外国，无内顾心”（《后汉书·班超传》）。班超听说之后，不禁长叹不已，但为了实现宏愿，完成使命，竟忍痛让妻、子离开了自己。
好在汉章帝并不糊涂，他接到李邑的奏章后，并没有被那些诬蔑之词所迷惑，他也知道班超的忠心和品德，便下诏让李邑继续西行完成使命，并严词斥责李邑说：“纵超拥爱妻，抱爱子，思归之士千余人，何能尽与超同心乎’！”（同上书）又让李邑受班超节度。李邑见诽谤不成，只得来到班超的驻地，他很担心班超会报复他，其他的人也认为，班超应该狠狠惩罚李邑。但心胸豁达的班超光明磊落，不但没有记恨李邑，反而帮助他完成使命，然后让他护送乌孙侍子回朝复命。班超这种不计前嫌、以德报怨的高尚品德，不但感动了徐干等手下人，也使李邑羞愧不已。汉章帝见班超让李邑护送乌孙侍子回中国，知他一心为公，第二年又增派和恭率领800名士兵前往西域，支援班超。
李邑之事虽然顺利解决，但却耽误了不少时间。一来一往的，又是几年时间过去了。而且，此时的形势出乎班超的预料，莎车国不但没有重新归顺，反而变本加厉，继续反抗汉王朝。班超忍无可忍，决定在对龟兹用兵之前，先解决这个后顾之忧。于是他调集疏勒、于阗两国兵马，加上自己的1800名猛士，从东、北两面夹攻莎车。
莎车王见几年来班超并未进攻，以为班超不足为惧，现在见班超突然发兵，不禁万分恐慌。他估计自己无力独挡班超，就秘密派人用大量珍宝贿赂疏勒王忠，让他待班超军队一出动，就在背后举起反旗，使班超腹背受敌。疏勒王忠禁不住珍宝的诱惑，又以为自己的羽翼已丰，不再需要班超的支持，就接受了莎车王的计划。
班超正在前线指挥作战，听到这一情报后，也不禁大吃一惊。为了确保后方根据地的稳固，班超立即决定推迟进攻莎车的计划，回头来镇压忠的叛乱。但忠在叛乱之前，已联络了西边的康居，得到了康居的援助，忠盘踞的乌即城也易守难攻。双方对峙了半年之久，也未解决问题。这时，班超考虑到他此战的主要目标是莎车，因而不应在与忠的斗争中过多地消耗自己的实力。他认为忠之所以能和他抗衡，主要是有康居的支持，如果失去康居的支持，忠就不难对付了。于是，班超就利用大月氏刚和康居联姻，而大月氏和汉工朝的关系又较友好的有利条件，派人给大月氏王送去许多贵重的礼物，让他说服康居罢兵。这一招果然有效，康居不但立即撤军，还把忠也带回国去了。班超又一次凭自己的智慧解除了进攻莎车的后顾之忧。
解决了忠的问题，班超又回过头来着手对付莎车。莎车王自知独力难支，就向龟兹求救，龟兹王考虑到莎车的战略地位，于是马上征发姑墨、尉头。温宿等国的部队，共集结了五万余人，驰援莎车。在援军先头部队遭到班超的有效堵截后，龟兹王又亲率大军，再度增援。
面对龟兹不断增兵，双方力量对比越来越悬殊的不利形势，班超知道，长期僵持下去，腹背受敌，不但不能取胜，反而有可能全军覆没。在此情况下，班超决定不和敌人硬拼，而是用计速决。他乘龟兹王又率大军增援之机，装出很害怕的样子，“召集将校及于阗王议日：‘今兵少不敌，其计莫若各散去。于阗从是而东，长史（指班超本人）亦于此西归，可须夜鼓声而发。”’（《后汉书·班超传》）消息传开以后，班超又悄悄嘱咐看守俘虏的士兵放松戒备，许被俘士兵逃回去报告他们“偷听”到的情报。
龟兹王果然中计，他听到逃兵带回的情报后，得意极了，立即部署温宿王领兵8000人埋伏在东路，拦击东归的于阗王部队，自己率1万名骑兵埋伏在西路，准备迎头截击撤回疏勒的班超。班超自“情报”送出后，便密切打探电兹王的动静，见龟兹王已经中计，他马上调集部队，连夜对莎车王驻守的王城发起突然袭击。莎车王原来因力量弱小，所以战役一开始，就采取了固守待援的打法，令班超毫无办法，后见龟兹王不断派兵支援，他认为班超一定无法抵挡，便感到高枕无忧了。谁知，正当他在城中做美梦时，班超大军却突然出现在城下，莎车士兵面对突然四起的喊杀声，尚不知怎么回事，就被击溃了，莎车王只得乖乖地投降了班超。
龟兹于和温宿王自以为得计，带着部队在东西两路苦等了一夜，也不见敌人的影子，正在疑惑之时，却传来了莎车已被攻破，莎车王已经投降的消息，他们知道，这时再赴莎车，自然没有好下场，于是便撤军回国了。
莎车一役，班超巧用计谋，终于解决了几年来背后的隐患，也给了骄横的龟兹二以有力的打击，从此，班超的声名便“威震西域”。
四功成受封
自从班超第一次沟通疏勒，十几年时间过去了。在这十几年中，经过艰苦卓绝的奋斗，班超终于使整个西城南道都置于汉朝的掌握之中，西域的整个形势也发生了很大变化，原来比较强大的匈奴势力，现在也只剩下龟兹、焉耆等几个小国，而班超的力量却已十分壮大。班超又积极准备，打算拔掉垄断北道的霸主——龟兹。
然而，正当班超积极厉兵袜马之时，葱岭西边的月氏王国却突然发动大军，向东展开了对班超的进攻，也试图将势力渗透到西域来。月氏国是一个历史悠久的国家。他们原来居住在西域的东边，在敦煌和祁连山之间，过着游牧生活。西汉时，他们被匈奴冒顿单于击破，不得已迁移到葱岭的四边，征服了大夏，并据有其地。那里气候宜人，牧草丰茂，物产丰富，周围也无强国欺凌，月氏国很快复兴起来。由于他们对侵占其故园的匈奴人怀有很深的仇恨泅此，自西汉武帝派张骞通西域以后，月氏国就一直和汉朝保持着友好关系。在窦同出征西域和班超经营西域之时，月氏国也一再给予支持。谁知，就在班超平定莎车的这一年，月氏新王继位，他派出使者，向班超要求娶汉朝的公主为妻。由于班超没有得到皇帝的旨意，无法答应用氏王的要求，这就惹恼了月氏王，他马上翻脸，命令自己的副王谢率领精兵7万人，向班超发起了进攻。
月氏国突然发7万大军压境，情况相当危急。当时班超能够调集的兵力，总共也只有3万人，和月氏国相比，力量太小，班超的许多部下也不禁手足无措，十分慌乱。但是，有勇有谋的班超面对强敌，却显得分外镇定。他冷静地分析广敌我双方的形势，根据月氏兵乃远道奔袭，士兵必然疲惫不堪，而补给运输线长，给养运送困难等弱点，他因时因地制定了“坚壁清野”的作战方针，以使月氏国不战自退，徒劳而归。于是，在敌人到来之前，班超就动员兵士和疏勒人民将粮食、物资全部运往后方，在前沿阵地筑起高垒、深挖壕堑，做好迎敌准备。
月氏大军自以为人多势众，满以为一战即可解决问题，哪知，当他们气势汹汹地来到疏勒境内时，竟然是千里空旷，根本无人出来应战。他们求战心切，想尽了办法激班超应战，但班超就是坚持既定战役方针，对月氏大军的挑战毫不理会。月氏军只能屯兵疏勒城下，双方进入僵持阶段。
正如班超所料想的，长期的屯兵，对月氏军十分不利，他们现在远离后方，疏勒国又坚壁清野，他们随军携带的粮草一天天减少，副王谢越来越恐慌了，他不得已只好派人向龟兹国借粮。哪知班超又早料到了，已派人在要道上拦截，使月氏军不但借不到粮，还损失了不少兵力。月氏大军终于身陷绝境，一筹莫展。
月氏国本来和汉朝就没什么怨仇，这次冲突，纯粹是月氏三年轻气盛的轻举妄动。班超从一开始就抱着和解的态度对待月氏的进攻，所以当月氏军陷入绝境时，他并没有乘机歼灭他们，而是派出使者，以好言抚慰。月氏副王谢进退维谷，也被班超的友好所感动，于是就向班超修表请罪，班超也不计前嫌，让他们撤军回国了。从此，月氏国又和汉朝恢复了友好关系，并年年派使者向汉朝进贡特产和珍宝。
解决了月氏的问题之后，班超终于有机会调过头来，解决西域北道的问题了。而此时的西域形势对班超也十分有利。由于班超在西域十几年的不断胜利，影响到汉王朝对西域的政策，朝中上下已很少有人再提放弃西域的观点。汉和帝永元元年（89年），汉王朝派大将军窦宪率领大军西出玉门关，开始同盘踞北道的匈奴进行战略性决战。经过三年多的连续进攻，收复了被占领的伊吾庐，车师前后王也重新归附。永元三年（91年），东汉大军长途追击，一直追至金微山（今阿尔泰山），大破匈奴主力，匈奴在不断打击下，被迫西迁。从此，整个东汉期间，匈奴已不能再构成威胁。
失去了匈奴强有力的支持，盘踞北道的龟兹、温宿等几个国家的力量顿时削弱，面对班超率领的大军，龟兹二尤利多不得不上表，表示归附汉朝。由于龟兹王的投降，原来依靠龟兹的姑墨、尉头、温宿也马上上表称臣。班超又废除篡权登位的尤利多，改立原龟兹王之子白霸为龟兹王。至此，西域大局已定。东汉王朝在西域重新设置西域都护府，以班超为都护，驻守龟兹的它乾城，以徐干为长史，屯驻疏勒，互为犄角之势；同时又重新设置戊己校尉，屯驻柳中，与班超互为声援，共同镇抚西域。
自龟兹等国投降归附后，整个西域五十余国也就只剩下了焉耆、尉犁、危须三国尚未臣服。三国由于在汉明帝永平十八年（75年）曾攻杀西域都护陈睦，现在怕汉朝报复。所以只好死命撑着，继续与汉朝为敌。但班超打通北道、安定西域的决心已定，便在汉和帝永元六年（94年）秋天，调发龟兹、鄯善、疏勒等国兵力七万余人，开始了他进军西域的最后一役——征服焉耆、尉犁、危须三国。
焉耆、尉犁。危须三国皆位于北道的中段，危须在北，焉耆居中，尉犁在南，而以焉耆最为强大。匈奴为了控制这一地区，曾派了一个叫北鞬支的“侍子”长期住在焉耆，这人虽名义上只是一个人质，但实际上却是匈奴的代理人，焉耆的国政全由他控制。