公元前210年，秦始皇在东巡途中病死于沙丘，留下遗诏命皇长子扶苏继位，太监赵高篡改遗诏，胁迫丞相李斯共同拥立幼皇子胡亥继二世位——这就是史上著名的“沙丘之变”。李斯矫诏，不仅令赢政大帝死不瞑目，也因后来秦二世的暴政，导致了秦朝的加速灭亡。
始皇三十七年（公元前210年），秦始皇在东巡途中患病，生病期间他叫赵高拟了一份诏书，估计内容是立长子扶苏为储君。但是他万万没有想到，这份诏书竟会成为他的遗诏。
赵高非常明白，一旦扶苏当上了皇帝，自己必定会受到冷落和排挤，所以，这道诏书对自己是极为不利的。唯有扶立对自己言听计从的胡亥，才有可能保证自己日后的飞黄腾达。于是，一个恶毒的计划在赵高的脑海中逐步形成了。
赵高在决定了要实行政变之后，他马上去游说胡亥，赵高之所以几乎想都没想地，就决定将储君改为胡亥，这里实际上是有着深层的原因的：胡亥如果做了皇帝，赵高将是最大的受益者。
胡亥是秦始皇非常喜爱的排行十八的小儿子。而且赵高是胡亥的老师，二人私交甚笃，胡亥对赵高是很信任的，所以赵高决定去游说胡亥，让他加入政变行动小组。赵高运用他娴熟的游说本领，用了三个回合，就说服了胡亥。接下来一步，就是再去说服一个人，这个人就是李斯。
李斯对这个“沙丘政变”的成功与否起着关键性的作用，作为开国元勋和一人之下万人之上的丞相，他说话的分量是很重的，只有说服了李斯，让他也参与政变，那么离成功是指日可待的了。起初，赵高对李斯的劝说根本不起作用，李斯在与赵高的七个回合的较量中，立场始终坚定，不为所动，然而，在第八个回合的较量里，赵高以李斯家族的兴衰来威胁他，在这个时候，李斯屈服了，在对始皇的忠诚和自己家族的兴衰这两者面前，他还是选择了后者。
史书记载，李斯在大哭之后，屈从了赵高。至此，“沙丘政变”已经成功了一半。
之后，一切都显得顺理成章：他利用掌握在自己手里的车马卫队和用来传达朝廷命令、征调军队的“符玺”大权，扣压了秦始皇临终给公子扶苏的信件，煽动和诱骗胡亥，威胁和拉拢李斯，伪造秦始皇的遗诏，逼死太子扶苏，禁闭并害死坚持秦始皇的法家路线的大臣蒙恬、蒙毅，立胡亥为秦二世。
到此为止，“沙丘政变”正式结束，以成功告终，由此也确定了赵高时代的到来。
“沙丘政变”并不仅仅是如后世小说戏剧中的诸多奸臣那样为了一己尊荣而发动的一场宫廷政变，赵高矫诏、废储另立、屈杀太子与大将等等一系列组合拳的背后，其实隐藏着废除秦帝国政体——郡县制，复兴周朝政体——分封制的宏大政治理想。由此而论，赵高一手策划导演的“沙丘政变”就不能简单地定性为一场政变，而应该看作是一场“变政”——变更大秦帝国政体的序幕。
延伸阅读
赵高指鹿为马的故事
。 李斯死后，赵高升迁宰相，他利用职权大量诛除异己。他想要检验大臣们是否俯首听命于他，便在秦二世3年（公元207年）8月的一天，命人把一头鹿牵入宫中，献给二世。赵高说：“我把这匹好马献给陛下。”二世一看，分明是一头鹿，哪是什么马，便大笑道：“丞相弄错了！怎么把鹿当成马呢！。”赵高仍坚持说是马。二世不信，就问左右的人。左右的人都面面相觑，不知赵高打的什么主意，有的不敢作声，也有几个据实说是鹿，但更多的人都奉承赵高，谎说是马。
二世闻言，大吃一惊，以为自己精神惑乱，竟分辨不出鹿和马，于是就召来太卜，让他为自己占一卦。太卜已经赵高授意，便按照赵高的意思说：“陛下春秋季节祭祀天地尊奉宗庙鬼神时，未能严格恪守斋戒禁忌，所以神灵惑乱，以致今天鹿马不分。现在您必须依照至圣大德的做法，严格认真地去行斋戒之礼。”二世听信太卜鬼话，便躲进上林苑中性斋戒之礼去了。
二世一走，赵高就把那些据实说鹿的人统统杀掉。从此宫中内外都畏惧赵高，没有一个敢表示异议的人。赵高篡秦，只在早晚之间了。