自从荣睿逝世后，普照深感自己孤立无助。回想起五次东渡，五次失败，凄风苦雨，真是一言难尽。如今许多人对东渡事业已失去信心。鉴真大师尽管志向不改，可眼看着大师经过多年的颠沛流离，现已面容憔悴，连视力也在剧烈地衰退。何况回到扬州，官方一定会说自己是唆使鉴真偷渡的罪人，还不得再次入狱。想到这儿，普照内心便涌起阵阵苦涩与忧伤。
这一天，普照告诉鉴真说：“弟子一心请大师东渡传法，可惜因缘未至，屡次失败，如今荣睿师兄病故，我也就不再北上扬州了。”
鉴真并不感到意外。这几天，他已经注意着普照的表情变化，他也一直在为普照着想。这时，普照提出了这个问题，他便平静地问道：“那下一步你想怎么办呢？”
“去明州阿育王寺，然后再找顺船回国。”普照早已拿定了主意，可还是止不住掉下了眼泪。
“你先去明州，我表示赞同。可东渡之事我们还要从长计议。”说罢，鉴真又拉住普照的双手，悲泣言道：“为传播戒律，我曾发过大愿要东渡日本。如今本愿未遂，我决不会放弃任何一个东渡之机的！”
普照怀着无尽的惆怅，挥泪告别了鉴真，只身一人向明州阿育王寺而去。
普照走后不久，鉴真眼疾更加严重。这时，忽遇一胡人声称能治此病。谁知经其一治，鉴真的双眼从此完全失明了。
众弟子扶着鉴真继续北上，由浈昌县(今广东南雄县)越大庾岭，至虔州(今江西赣县)开元寺。在此立坛授戒后，又北上至吉州(今江西吉安)。四方僧俗听说鉴真大和尚度岭北来，纷纷前来拜谒，每天都有三百余人以上，大家竞设供养，咸表皈心，法化极盛。可就在这时，又发生了一件不幸的事情：第一个支持鉴真东渡的弟子祥彦突然逝世了。鉴真悲痛欲绝，禁不住大声呼唤道：“祥彦！祥彦！”可祥彦还是撇下了未竟的东渡事业，永远地去了。
忍着巨大的悲痛，鉴真又率领弟子一路北上，直抵庐山东林寺。在此巡礼、授戒后，从陆路至江州城(今江西九江)。江州太守听说鉴真大和尚到了，立即把城里的和尚、尼姑、道士、女官及各州县的官吏和百姓，一齐叫出来迎接，并设斋供养三天，而后江州太守又亲自送鉴真到九江驿。鉴真由此乘船，七天后到达江宁(今江苏南京)。那时，鉴真的弟子灵佑正住在江宁栖霞寺。这位当年曾联名向官厅请愿、阻止鉴真东渡的弟子，自从听说师父第五次东渡之后，内心一直痛惜不已，这时，他听说大师正在江宁瓦官寺暂住，真是既惊又喜。他立即从远在五十里外的栖霞寺赶来迎接大师。
灵佑见到鉴真后，急忙俯身在地，顶礼膜拜。他把脸紧紧地贴在鉴真的脚上，痛哭流涕地说：“师父！您远征日本，弟子以为今生今世再也见不到您了。想不到今天还能在此亲礼于您，真是盲龟开眼，戒灯重明啊！”
鉴真长叹一声，双手合十道：“阿弥陀佛！”他多么想再看看这个曾跟随自己多年的弟子，可他却看不见了。他伸出手，抚摸着灵佑的头，喃喃言道：“师父之愿未了！师父之愿未了啊！”
当下，灵佑接鉴真一行前往栖霞寺安歇。三天后，鉴真一行渡江北上，回到扬州。这时，已是天宝十年(751)的春天。
八六渡日本创宗传法
斗转星移，转眼间两年多时间过去了。
鉴真自第五次东渡失败之后，重返扬州，相继住既济寺、龙兴寺、崇福寺、大明寺、延光寺等地弘法传戒，讲经授律。表面上他似乎已忘记了东渡日本的事情，可内心深处却依然时时盼望着有机会再度东征，赴日传教。
天宝十二年(753)十月十五日，秋高气爽，阳光和煦。扬州延光寺的一间禅房内，双目失明的鉴真正在打坐入定。
忽然，一位侍者来报，说是有贵客拜访。鉴真从禅定中转过神来，急忙招呼迎客。于是侍者领进四个人来。鉴真看不见他们的模样，只好等着对方开口。
“弟子等人来自日本国……”
“什么？你们是日本僧人？”鉴真一听他们来自日本，便急不可待地打断了他们的话。
“我们不是僧人，不过都是佛家弟子。”
“那你们是……”鉴真更着急了。
“我们是日本国第十次遣唐使的成员。我是大使藤原清河，他们分别是副使大伴胡麻吕、吉备真备和卫尉卿朝衡。”
“普照呢？你们知道普照吗？”鉴真突然问起了普照。
“我们今天来您这里，就是从普照那里听说的。不过普照现不在扬州。过一段时间他就会来的。”日本大使回答说。
“那么，你们来这里是……”鉴真显得十分激动，十分急切。
“现在，我们正准备返回日本。一行共有四艘轮船，行。装具足，不日将在黄泗浦(今江苏常熟境内)会合启航。听说大师过去曾五次东渡日本，可惜均遭挫折，我们十分敬佩大师的学识与毅力，今日特来拜谒，不胜荣幸。”接着，日本使节又将他们访华及欲邀鉴真东渡的前前后后详纽向鉴真诉说了一遍。
原来，这次遣唐使自750年九月组成，752年闰三月分乘四船正式出发，不久到达浙江明州。这时，正在明州阿育王寺等待便船的普照闻讯前来拜见藤原清河大使，向他禀告了这几年的艰苦经历，并约好遣唐使回国时一同东渡。当年年底，遣唐使到达长安。次年大年初一，受到唐玄宗的接见。当时在唐朝任秘书监兼卫尉卿的日本人朝衡(阿倍仲麻吕)，是717年来唐的留学生，在太学结业后，一直留唐任职，至今已有三十六年。这次遣唐使的副使吉备真备就是与他同年留学中国的好友。两人分别十八年后在异国重逢，又勾起了朝衡回国的念头。
在长安等地巡礼、学习一年之后，第十次遣唐使准备回国。临行前，藤原清河等人通过外交途径正式提出让朝衡归国及邀鉴真东渡弘法的请求。唐玄宗准许朝衡归国，并任命他为代表唐朝回访日本的使臣。对鉴真东渡之事，唐玄宗虽不表示反对，但却提出了一个附加条件，即要日本在邀请鉴真的同时，也邀请道士同行，可当时日本朝野上下盛行佛法，无人崇信道教，因此邀请道士东渡是难以接受的。为了不使问题复杂化，藤原清河就收回了聘请鉴真等人的请求，同时为了不让玄宗扫兴，他们还从遣唐使中留下四名学员，留在中国学习道士之法。他们认为，回国反正要路过扬州人海，不如到时私下和鉴真商议，只要愿意前往，总是好办一的。
鉴真听了他们的叙说，当即表示：“我当年已发下誓愿要去日本弘法，没想到五次东渡均遭失败，路上又死了荣睿和祥彦，我怎么能忘记自己发下的誓愿呢？如今你们有船回国，这正是了此心愿的绝好机会，我要谢谢你们才是啊！”
藤原清河等人一听，十分激动，连忙俯身再拜。
日本国使者的参拜和鉴真打算再次东渡的消息，在扬州很快传开了。许多人感到十分意外，他们认为，年高六十六岁且双目失明的鉴真再也不会东渡了。他们不理解鉴真东渡的意义，所以，消息传开后，当地官厅对鉴真居住的龙兴寺严加戒备，使鉴真东渡的准备工作很难进行。
恰在这时，鉴真的弟子仁干禅师从婺州(今浙江金华县)来到扬州。得知大和尚要东渡日本，仁干非常支持。他立即和一些支持鉴真的人商定，由他负责撑船，夜里在江边等待，接大师上船，然后送往日船会合地黄泗浦。鉴真对此表示同意。
十月十九日晚，鉴真在弟子法进、思托的搀扶下，与一起东渡的昙静、义静、法载、法成以及智首等三位尼师等十七人和扬州的居士潘仙童、胡国人安如宝、昆仑国人军法力、瞻波国人善听等共二十四人，悄悄地离开寺院，来到江边，登上了仁干等待着的船只。大家刚一坐稳，仁干便用力撑船。船一动，鉴真悬着的心一下子稳当了许多。可谁知岸上忽然来了一大群人，夜色朦胧中，也看不清楚是谁。
“停下！停下！”这些人在岸上喊道。
鉴真正在迟疑之际，又听岸上人喊道：“我们是求大师授戒的沙弥。大师此番东渡，恐怕再也见不到了，求大师结最后一次缘吧！”
鉴真一听，放下心来。他立即由弟子搀扶着走下船来，为这些沙弥授戒。这些沙弥共有24位，是鉴真在祖国土地上的最后一次传戒。授完戒，鉴真又回到船上，船立即驶离岸边，开出扬州，开出大运河，进入长江，向黄泗浦驶去。