曹操在与张绣反复较量的同时，也与袁术、吕布进行了周旋。虽然袁术与吕布一个在扬州，一个在徐州，并且结为儿女亲家，但关系时好时坏。袁术自汉献帝初平三年（192年）割据淮南后，一直有称帝的野心。
袁术青年时，曾因侠义而闻名于天下，后来被举为孝廉，官拜郎中，曾多次担任朝廷内外的各种官职，一直升至折冲校尉、虎贲中郎将。董卓入京把持大权以后，打算把少帝刘辩废掉然后另立陈留王刘协为帝，任命袁术为后将军。由于袁术不愿追随董卓而引祸上身，于是从京都逃出奔南阳。刚好这时长沙太守孙坚将南阳太守张咨杀掉。孙坚原是袁术的部将，袁术于是趁此良机占领了南阳。南阳有数百万人口，由于袁术占领南阳后奢侈淫糜，征敛无度，致使百姓流离失所，苦不堪言。袁术与在冀州的堂兄袁绍有矛盾，又与邻近的荆州刺史刘表不和，于是和幽州的公孙瓒结成同盟；而与幽州咫尺之隔的袁绍却将公孙瓒视为仇敌，于是和刘表结为盟友。兄弟二人各有各的打算，舍近交远到了如此地步。袁术领兵到陈留，遭到曹操和袁绍的联军进攻而溃败。于是袁术领着残部逃到九江，将扬州刺史陈温杀了，并将扬州据为己有，又封部将张勋、桥蕤为大将军职。董卓部将李傕等人率兵入京控制朝政后，想要收买袁术作为其外援，遂任命袁术为左将军，封阳翟侯，授予符节。李傕派太傅马日磾到各地给受封的将军侯爵举行拜授仪式，袁术趁机抢了马日磾所携带的军中符节，将他关押起来不再放回。
沛阳下邳人陈珪是已故太尉陈球的侄子。袁术与陈珪都是豪门世族出身，两人少年时代就有很深的交情。袁术给陈珪写信说：“当年秦王朝丢失了王位和政权，天下群雄竞起争夺，最后却被智勇双全的人夺到手。如今天下大乱，刘氏江山面临瓦解，现在又到了群雄逐鹿之时。我与您有多年的交情，难道您就不肯帮助于我吗？若要做谋取天下之大事，只有您才是我最信任的人！”陈珪的儿子陈应此时也在下邳，袁术便以将陈应做人质相要挟，企图把陈珪彻底绑在他的战车之上。陈珪读了袁术的来信，答复他说：“秦末之时，当权者恣意暴虐，凭严刑酷法统治天下，荼毒生灵，使人民忍无可忍，只得以死相拼，故而秦王朝很快覆灭。而今汉室衰微，可天下却没有秦朝崩溃前夕的酷刑暴政。将军曹操辅佐天子，智勇双全，从前被乱臣贼子搅乱的朝纲正在逐步恢复。荡平叛匪，平定海内，应该时日不远了。我本以为您出身于世代蒙受皇恩的公卿之家，理当与天下英雄同心协力，匡扶汉室，想不到您竟要图谋不轨，这实在令人痛心！眼下您若迷途知返，痛改前非，或许我还能原谅您的过错。我与您是多年故交，因此才与您推心置腹。虽然此言不免逆耳，但我却表达的是一种情同骨肉的心意。至于您为了私利让我与您合作，我是宁可头颅掉了也不会做的。”
献帝兴平二年（195年）冬，李傕和郭汜在弘农郡的曹阳涧一带追击天子及公卿百官，保护献帝和朝廷的杨奉被叛军击败，献帝只身一人逃到黄河以北。袁术认为时机成熟，立刻召集部属们说：“现在汉室日益衰落，我们袁家四代都担任朝中重臣，天下的百姓都愿归附于我。我想秉承天意，顺应民心，登基称帝，拯救苍生，不知你们意下如何？”众人听了，谁也不敢说什么，只见主簿阎象发言道：“当年周人自其始祖后稷直到文王，累积功德，天下功劳，他们在三分中占了两分，可他们却宁愿做殷商的臣子，也不愿自立为帝。明公您虽然累世高官厚禄，但恐怕不及姬氏家族那样昌盛；汉室眼下虽然衰微，但却不能同残暴无道的殷纣王相提并论吧！”袁术听了阎象这番话没有说什么，心里却非常生气。
当献帝被曹操迎到许都后，袁术称帝的野心更加强烈，并于建安二年（197年）正月在寿春称帝，自称“仲家”，还设置了公卿百官，在郊外祭祀天地。袁术召沛国相陈珪来做官，陈珪推辞，并写信给袁术说：“你图谋不轨，以身试祸，还想让我做你的附庸，成为牺牲品，我宁死都不会答应你。”
袁术为了与曹操抗衡，打算拉拢吕布，便派使者韩胤把称帝之事告诉吕布，并想为自己的儿子迎娶吕布之女。吕布立刻答应了，让女儿随韩胤到寿春。陈珪担心他们两个联合会使天下更不安定，就劝吕布说：“曹操奉迎天子，辅佐朝政，您也应该与他同心协力，共议大计。现在您却与袁术联姻，这样必招来不义的名声，将有累卵之危！”吕布也想起袁术当初不肯接纳自己的旧怨，有些后悔。这时他的女儿已随韩胤起程，吕布立刻派人把他们追回来，拒绝了婚事，并把韩胤押往许都杀死。
曹操利用这一时机，任命吕布为左将军，并亲自给吕布写了一封信，大加抚慰和拉拢。吕布非常高兴，派陈珪的儿子陈登带着书信登门谢恩。陈登见到曹操以后，指出吕布是有勇无谋、反复无常之人，应该尽早除去他。曹操说：“吕布狼子野心，确实很难和他长期共处，只有你了解他。”曹操与陈登谈得很投机，他任命陈登为广陵郡太守。临别时曹操握着陈登的手说：“徐州的事情，我就全部托付给你啦。”陈登回徐州后，暗地里联络部众，作为内应。
陈登见曹操时，吕布想让陈登向朝廷请示任命自己为徐州牧，但没能实现。陈登返回后，吕布大怒，拔出戟猛击桌案，对陈登喊道：“你父亲多次劝我与曹操联兵一处，拒绝袁术的婚事，如今我连当徐州牧的要求都被拒绝，而你们父子俩却都升了官，是你们出卖了我！你是怎么在曹操面前替我说的？”陈登从容地说：“我对曹操说：‘对待将军就像养老虎，一定要让他吃饱，要不然他就会吃人。’曹操却说：‘你说得不对，应该像养鹰一样，让他饿着才听话，要是让他吃饱了，就会飞走的。’”吕布明白了陈登所说的话。
袁术对吕布拒婚、诛杀韩胤的做法极为愤怒，立即遣大将张勋、桥蕤与韩暹等联合，率领数万军队分兵七路攻打吕布，直取下邳（今江苏睢宁西北）。当时吕布只有步兵三千人，战马四百匹，他担心抵挡不住，于是便对陈珪说：“是因为你才把袁术的军队招来，你认为该怎么办？”陈珪说：“韩暹、杨奉与袁术只是暂时联合，不会长久，我儿子陈登预料，他们就像一群鸡一样不能同时在一个鸡笼里。”于是他向吕布献计，写信给韩暹、杨奉说：“两位将军为天子护驾，而董卓被我亲手杀死，都为汉室立了大功。现在你们为何与袁术一起做叛贼呢？不如大家联合攻打袁术，为国除害。”吕布还许下诺言，打败袁术后，将袁术的全部军用物资给他们。韩暹、杨奉见信后很高兴，当下改变主意，与吕布联合。于是吕布主动发动进攻，当快到张勋军营时，韩暹、杨奉的部下同时倒戈，大喊着向张勋军队冲杀过去，张勋仓皇逃命，吕布赶到，杀死了袁术的十余名将领，其余被杀伤落水而死者多不胜数。吕布与韩暹、杨奉会合后，向寿春进军。到达钟离，留下一封辱骂袁术的信，然后撤军至淮河北岸。袁术亲自率领五千兵马赶到淮河南岸，北岸上吕布的骑兵大声嘲笑，返回徐州。
袁术在与吕布的火并中，众叛亲离，一败涂地。曹操见有机可乘，便在九月宣布袁术的罪状，率领大军东征袁术。袁术闻此消息，命桥蕤据守蕲阳抵御曹操，自己却弃军逃跑。桥蕤的守军被曹军打败，桥蕤也被曹军杀死。袁术逃到淮北，一蹶不振。
在曹操进攻袁绍和张绣之时，吕布乘机在徐州扩大势力。他打败了屯驻小沛的刘备，俘虏了刘备的妻子、儿女；曹操派夏侯惇去增援刘备，也被打败，吕布再次与走投无路的袁术联合。有鉴于此，征讨吕布、平定徐州成了曹操的头等大事。
建安三年（198年），曹操准备亲自攻打吕布，他与诸将领商讨这件事情。不少人认为：“现在刘表、张绣在后，若远征吕布，恐怕有危险。”荀攸不同意这种意见，他说：“刘表、张绣刚受打击，肯定不敢再轻举妄动。吕布骁勇，又依仗袁术对他的帮助，如果他纵横于淮河、泗水之间，一定会有许多豪杰响应，应趁他现在刚刚背叛朝廷，众心不齐，发兵进攻，一定能打败他。”曹操认为荀攸的建议很好。这年九月，曹操率军出发，十月，曹军攻下彭城。广陵太守陈登率领郡兵为曹操的先锋，进抵下邳，吕布亲率兵马，屡次与曹操交战，结果每战必败，只好退守下邳，不敢再出战。
曹操包围了下邳，并给吕布写信，向他晓以利害。吕布非常害怕，打算投降。陈宫劝阻吕布说：“曹操领兵远道而来，不可能在此长久停留，不如将军带领军队屯驻城外，剩下的军队由我带领着守城，如果曹操进攻您，我就在背后攻击他；如果曹军攻城，您就在外援救。不出一个月，曹操粮草断绝，到那时我们再一起反击，就可以打败他。”吕布同意陈宫的意见，打算留陈宫和高顺守城，自己领兵出城，截断曹军的粮道。吕布的妻子对吕布说：“陈宫与高顺向来不和，将军一旦出城，他们俩势必不能同心协力地守城，如果有变故，将军到何处立足？而且曹操对陈宫很好，陈宫还背叛曹操投奔我们。你对陈宫并没有超过曹操，就把全城交付于他，别妻离子，孤军出城，如若有变，我还能做将军的妻子吗？”吕布一听此言就打消了出城的计划，他秘密派部下许汜、王楷到袁术那里求援。袁术气愤地说：“吕布不把女儿送来，就应当失败，为何又来找我？”许汜、王楷说：“您若现在不救吕布，是自取灭亡。一旦吕布溃败，您也该倒霉了。”于是，袁术整顿军队，援助吕布。吕布担心因为自己不嫁女儿袁术就不发兵救助，便用绸缎把女儿身体裹紧，绑在马上，夜里亲自送女儿出城，被曹操的守兵发现，吕布没有办法通过，只好又退回城中。
下邳已被曹操包围两个多月了，还没有攻下，将士们都十分疲惫，曹操也准备撤军。谋士荀攸、郭嘉说：“吕布有勇而无谋，现在屡战屡败，锐气已经大大受挫。三军以将为主，主将锐气一衰则军队斗志全无，我们现在应该趁吕布锐气没有恢复、陈宫未定谋略的时候，发起猛攻，一定能够将吕布打败。”于是，曹操决开沂水、泗水淹灌下邳。一个月过后，吕布开始支撑不住，决定向曹操投降。陈宫说：“现在投降，就好比以卵击石，不会有好结果！”十二月二十四日，吕布的部将侯成、宋宪、魏续等将陈宫和高顺抓住，率军队投降曹操。吕布带领亲兵退守至下邳城的白门楼上。曹军再一次发动进攻，吕布见大势已去，只好投降。
吕布被押到曹操面前，他对曹操说：“从今以后，天下可以平定！”曹操说：“你为什么如此说？”吕布说：“您所忧虑的不过是我吕布，现在我已经降服于你了。如果让我统帅骑兵，您统帅步兵，还愁天下不能平定吗？”吕布又对在曹操身边的刘备说：“玄德，你现在是座上客，我是俘虏，绳子把我捆得太紧了，你难道不准备替我求个情吗？”曹操笑着说：“缚龙不得不紧！”他下令给吕布松绑，刘备劝阻曹操说：“不可以，您难道不知吕布当年跟随丁原和董卓的事吗？”曹操想到吕布反复无常的个性，同意了刘备的意见。吕布又气又恼，瞪圆了双眼，对刘备喊道：“你这个大耳朵的家伙，是最不可信的！”
曹操下令将吕布、陈宫、高顺一同绞死。曹操念陈宫是他起兵时的旧部，没有株连其家属，还给予很好的照顾，把陈宫母亲接来赡养直到去世，还把他的女儿嫁了出去。
曹操消灭吕布，占领了徐州，将东西方面的威胁一一解除。这时，淮南的袁术已陷入孤立无援的境地。
袁术被困于淮南，又遭遇天旱地荒，士民冻馁，处境十分狼狈。他打算通过徐州、青州，北投袁绍。曹操派刘备领兵去徐州截击。袁术无法通过，想返回寿春，却病死在路上。
当初，刘备在许都，曹操特别器重他。曹操对刘备说：“现今天下英雄，唯你刘备与曹操耳。本初（袁绍字）之徒，不算什么。”当曹操派刘备去徐州攻打袁术时，谋士们都纷纷反对，谋士程昱等对曹操说：“你以前不杀刘备，我们也无从劝你，现在刘备借用你的兵马，必然有异心。”刘备离开许都前，曾经与外戚董承等受献帝衣带中密诏诛杀曹操。刘备到徐州后，立刻派人与袁绍联络，一同反对曹操。
曹操很重视刘备，他无论如何也不会让刘备在徐州站稳脚跟。曹操计划在袁绍出兵前，先除掉刘备。他手下的将军们都说：“与主公争夺天下的，是袁绍，现在你却弃之不顾，若袁绍乘人之危，您该如何？”曹操说：“刘备才是我的心腹大患，今天不除掉他，必后患无穷，袁绍虽然有大志，但见事迟，必不采取行动。”谋士郭嘉也赞同曹操先消灭刘备。刘备到徐州还未及整顿，曹操大军就已杀来，刘备战败，只好经青州北投袁绍。这一战，从决策到胜利回师，都在建安五年（200年）正月之内。而袁绍也正如曹操所预料的，“见事迟，必不动”，待曹操回师北屯官渡（今河南中牟县东北），袁绍还没有动。
至此，袁术、吕布死，张绣降，刘备败。在经过几次军事胜利以后，被四面包围的许都已转危为安。