蒙哥自从夺得大汗之位后，与受封于蒙古本土之西的察合台、窝阔台二支系后裔所建立的汗国之间的关系已经破裂。而对于支持他登上汗位的西部统帅拔都，出于各方面的考虑，也不便侵犯其利益。故而，将扩张的重点目标，转移到了南面的中原大国——宋朝。为此，重新发动伐宋战争，并将其规模逐步升级，乃是蒙古帝国进一步发展的必然趋势。
早在窝阔台汗攻灭金朝之后，蒙、宋之间的关系就已不断恶化，由此而导致两国之间的战争连年不断。窝阔台汗派出皇子阔出、阔端及重臣失吉忽秃忽，大将口温不花、塔思等亲临前线，主持侵宋战争。到太宗十二年（1240年），窝阔台汗曾准备发动大规模的侵宋战争，调动汉军八万户张柔等一齐出兵。未几，因窝阔台病死，侵宋战争暂告中止。其后，由于蒙古帝国对内争夺汗位的纷争连年不绝，对外又主要把军力用于继续向西扩张，故而对宋朝之战争，始终处于一种相持状态。
鉴于南宋长江防线很难突破，蒙哥对伐宋的战略作了重新考虑。此时郭宝玉向他献策：“中原势大，而西南诸蕃，勇悍可用。宜先取之，借以图宋，必得志焉。”（《元史郭宝玉传》）这个意见被他采纳，他因而拟定了对南宋实行军事上的大迂回、大包围的战略，即仍集中主力侵略欧洲，同时着力巩固河南、关陕新的占领区，并在西至汉水、东至淮水一线分兵屯田，筑城列障，为伐宋做好准备。另外，先进兵西南，占据大理（今云南）和吐蕃（今西藏）之地，迂回包抄南宋大后方。而后发兵南下，采用前后夹击的办法，将南宋防线压缩至江淮一带，再进行最后决战。
宋淳祐十二年（1252年）七月，蒙哥命忽必烈统兵进军大理。同年年底，又命汪德臣领兵入蜀作战，为忽必烈进军大理开辟通路。翌年八月，忽必烈自甘肃临洮起兵，九月进入吐蕃境，而后分兵三路：兀良合台领军出西道，抄合也只烈出东道，忽必烈自率主力走中道。蒙军主力经西番界山谷，疾奔二千余里，十月越大渡河至金沙江，全军乘木筏和革囊渡江。进军至大理城附近的白蛮地，主将迎降。十一月，忽必烈派使者前往大理城受降，使者被杀，忽必烈即领军进围大理城。国王段兴智昏庸懦弱，凡国事均交付权臣高祥决断。高祥惧战自保，乘夜率部属逃跑，段兴智也仓皇逃到昆明躲避，于是大理城不攻自破。蒙军诸将领以大理杀使者之怨，要求忽必烈下命屠城。汉人幕僚姚枢、张文谦进谏阻止。忽必烈命姚枢书止杀之令传于入城诸军，使全城军民免遭屠戮。平定大理后，忽必烈令兀良合台留下继续征服南方未平各地，然后亲率中路、东路两军班师。
西路兀良合台率军直入吐蕃。当地约有三十万户居民，酋长畏惧蒙军，不战自降。兀良合台以吐蕃军为前锋，乘势向其他诸部发动进攻。宋宝祐三年（1255年），兀良合台率军攻克昆明，大理国王段兴智被擒获。慑于蒙军的强大攻势，云南地区诸部族纷纷投降。两年之内，蒙军连平大理五城、四郡、八府，以及白蛮、乌蛮等三十七个部落。而后，兀良合台奉蒙哥之命挥师进入四川，一连攻破数座城池，击败宋将张都，在马湖江夺了宋朝二百多只船，打开了重庆、嘉定、合洲的通道，与先期入蜀的蒙军将领汪德臣军会师。
宋宝祐五年（1257年），兀良合台被封为大元帅，率领军队回到大理镇守。翌年攻占交趾（今越南北部）。至此，蒙哥从云南地区迂回攻南宋的战略企图实现了。
自窝阔台汗以来，蒙军曾三次入蜀作战，都是攻下抢掠一番后即离开，并没有做长期占据的打算。在蒙哥的大包围的战略计划中，主攻方向仍是四川。在控制云南地区后，命先期入蜀诸军筑城守备，一边耕作，一边战斗，不再实行游动作战，而是稳扎稳打。宋宝祐五年（1257年）秋，蒙哥亲率四万兵马入蜀作战。出征前，他对诸王诸将说：“我的父、祖都成大业而享盛名，我也要这样做！”
蒙哥攻四川前，宋廷就在四川加强了防御，从宋淳祐二年（1242年）开始，宋廷委派余玠任四川安抚制置使和总领。余瑜总结了屡次抗击蒙军经验，筑成了大获、青居、钓鱼、云顶、天生等十余城，“皆固山为垒，棋布星分，为诸郡治所，屯兵聚粮为必守计”。但四川宋军只有四五万部队且战斗力很弱，朝廷也没有调给机动作战的兵马，因而在蒙军的强力攻击下，只有招架之力。蒙军主力从六盘山（今宁夏南部）出发，分三路南进。蒙哥亲率一路入大散关（今陕西宝鸡市西南）；蒙哥的异母胞弟末哥率领一路入米仓关（通过今陕西江中市西南川陕界米仓的米仓道）；孛里叉万户率军入沔洲（今陕西勉县）。入川后，主力军沿嘉陵江南下。宝祐六年（1258年）二月，蒙将纽磷率先锋向成都进兵，击败宋将刘整的军队，攻克成都。十月，纽磷率军进至渡马湖（今金沙江畔），接应由蒙哥率领的主力军队，随后蒙哥渡嘉陵江至剑阁县北，两军会合。宋守卫隘口的军队被蒙军击溃，蒙军继而进围鹅顶堡（今昭化县西南），守城宋将王伸出降。至宪宗九年初，蒙哥在重贵山之北大宴众将，并商议是否回师。诸将或言攻，或言退，意见不一。最后，蒙哥决意继续攻宋，遂于二月进兵，渡过鸡爪滩，并攻合州（今四川合川县）之钓鱼山。另外两路入蜀蒙军在川东、川西也攻城略地，捷报频传。这样，蒙军即对“川蜀之地，三分有其二”了。
然而，在江汉、江淮方面，蒙军却屡遭失败。自窝阔台攻宋以来，由于江汉、江准多有水域，使蒙军的铁骑很难发挥大作用。而宋军则水陆结合，作战能力颇强。蒙哥见蒙古汉将张柔率汉军在江准连年作战，却没取得什么战果，便于宋宝祐六年（1258年）秋，让忽必烈统一筹划进攻江淮。开庆元年（1259年），忽必烈领兵渡过淮河。由于多年来地方官吏残酷压榨水域渔民，因而在忽必烈进军时纷纷起来反抗宋军，提供蒙军船只，充当向导，这样忽必烈毫不费力地进围鄂州（今武昌）。忽必烈登香炉山俯视大江，见宋军战船众多，军阵严整。蒙军汉将董文炳对忽必烈说：“长江天堑是宋朝的屏障，势必死守，不夺其气不可，臣请试之。”忽必烈即命董文炳率一百多名敢死士卒打头阵，令大队战船擂鼓助威，后面跟进的将士高呼冲杀以壮士气。蒙军一鼓作气登岸，与宋军展开肉搏战。蒙军气势震慑了宋军，一触即溃。忽必烈率大军渡江，进逼鄂州城下，并分兵进攻江西，攻入临江（今江西清江县），打下瑞州（今江西高安县）。宋廷急命宰相贾似道领军驰援鄂州。贾似道是南宋投降妥协派首领，他屯兵不进，却派人去忽必烈处议和，表示愿意称臣划江而治，纳“岁币”二十万两银、二十万匹绢，被忽必烈拒绝。
这时，蒙哥攻打合州正遭到宋军的拼死抵抗。自二月至六月，蒙军虽发动多次猛攻，并派人劝降，皆不见效。蒙军伤亡惨重，就连蒙哥自己，也为宋军的飞石所伤。至七月，不得不中止进攻合州，转而进攻重庆。宋开庆元年（1259年）八月，蒙哥因伤势过重而死于军中。九月，随从蒙哥在蜀中作战的宗王穆哥也劝忽必烈一同率军北还，争夺大汗之位。
忽必烈却认为，奉天子命令出征，一定要打胜，就拒绝了穆哥及手下的劝阻，执意渡江。于是准备好舟楫，兵分三道，大举渡江。经过激战，击败宋守江之水师，进占了对岸的浒黄州，然后猛攻鄂城（今湖北武汉之武昌）。是时，蒙哥汗战死蜀中的消息已传到宋军中，宋军顿时士气大振，防守更加严密。忽必烈部将张柔等虽亦率军会合，仍未能攻克鄂州城。
至十一月，进克鄂城已经毫无希望，而后方却传来不利于忽必烈的消息。是时，留守都城和林的蒙哥汗的幼弟阿里不哥，得知蒙哥的死讯后，立即遣其亲信浑都海、阿兰答儿、脱火思、脱里赤等人四出征兵，以便争夺大汗之位，脱里赤征兵于漠南，阿兰答儿则负责征集漠北诸部之兵，形势十分严峻。
忽必烈之妻察必皇后，一面对阿兰答儿的征兵举措竭力进行阻挠，一面派使臣火速赶到前线，把蒙古草原上的政治变动情况向忽必烈汇报，并催促忽必烈迅速回师。这时，忽必烈的谋臣郝经也呈《班师议》一文，对当时的政治形势作了详细分析。他指出，前有宋军的顽强抵抗，中原有李璮等割据势力居心叵测，漠北有阿里不哥企图篡夺大位；如果不及时回师，将会腹背受敌，重蹈金海陵王兵败被弑的覆辙。
忽必烈这时对局势的认识也十分清楚，又恰逢宋朝宰相贾似道遣使前来求和，遂乘机讲和撤兵。为了防止宋军前来追杀，他一方面谎称要率军转攻宋都临安（今浙江杭州），一方面留下大将张柔、亲信张文谦等仍据守江边，几天后再班师回朝。而自己则急速赶回燕京，为同漠北的阿里不哥争夺大汗之位而作殊死之争。
早在九月，兀良合台已率军由交趾北上，从广西入湖南，包围潭州（长沙），准备与忽必烈会师。到十二月，攻打潭州的兀良合台遇到守城军民顽强抵抗，毫无进展，忽必烈撤兵北返后，亦放弃围攻潭州。蒙哥对南宋大迂回、大包围的战略企图，就这样无果而终。
蒙哥汗在即位后，一方面，是要肃清身边的政敌，以巩固统治；另一方面，则派出皇弟忽必烈率军远征西南的大理国，以便为迂回包抄攻宋，做好战略准备。宪宗二年（1252年）六月，忽必烈受命，率大将兀良合台、宗王抄合、也只烈等远征云南。大军越六盘山，经临洮，入吐蕃之东部（今四川甘孜藏族自治州），过大渡河、金沙江，直取大理。至翌年冬，大理被征服，蒙古帝国完成了迂回包抄宋朝的战略部署。
而后，蒙哥汗又调集了蒙古诸王及汉军诸万户的大批军队，于宪宗七年秋亲自出征，展开全面的攻宋战争。大将塔察儿进围长江中游宋军要塞樊城（今湖北襄樊），攻而未克。大将卜邻吉出掠邓州（今河南邓县），渡汉水。翌年春，蒙哥汗亲率大军四万人，进攻西蜀。兵分三路，宗王穆哥由洋州攻入米仓关；大将孛里叉由渔关入攻沔州（今陕西勉县），自率大军由陇州攻入大散关。同时，又命皇弟忽必烈率军征鄂，大将塔察儿进攻荆山，以分散宋军的防守力量。
蒙哥汗所率之军，秋天进至汉中。初冬，攻克利州，渡嘉陵江及白水江，又攻苦竹隘、鹅顶堡、大获山诸处，所至进展颇为顺利。至宪宗九年初，乃大宴众将于重贵山之北，并商议是否回师休整。诸将或言应回师避暑，或言应继续攻宋。最后，蒙哥汗决意继续攻宋，遂于二月进兵，渡鸡爪滩，进攻合州（今四川合川县）之钓鱼山。
然而，在这里却遇到了出乎意料的顽强抵抗。自二月至六月，蒙军虽多次发动猛攻，并派人劝降，皆不见效。就连蒙哥汗自己，也被守城宋军的飞石所伤。至七月，不得不中止无效的进攻，转而进攻重庆。未几，蒙哥汗因伤重身亡（一说为病故），众军无主，诸大将遂陆续率军北归。蒙古军队的这次大规模的伐宋战争，至此以失败告终。