随着大清王朝的没落，一些固有的矛盾又开始浮出水面，边疆又开始出现动乱。这时的大清帝国，还是果断地出兵进行了平乱，保住了边疆的安宁。但是武力并没有从根本上解决问题，在内忧外患的干扰下，一纸协议让曾经的统治者们颜面无存。爱新觉罗家族的脸面被边陲小族重重地打了一记。
当年清朝平定准噶尔叛乱时，曾经被准部俘虏的维族各城首领大小和卓木（博罗尼都和霍集占）逃回了老家。他们为了恢复过去的地位，遂于乾隆二十二年（1757年）煽动叛乱活动。次年，清朝派军平叛。到1759年，最终将这次叛乱镇压下去。之后，清政府在喀什噶尔等地设置参赞大臣、办事大臣及劣谟大臣，他们受伊犁将军的管辖。
嘉庆十五年（1820年），逃亡浩罕的大和卓木的孙子张格尔，在英国侵略者的直接支持下，潜入喀什噶尔，煽动维族上层反动分子发动了一次武装叛乱。英国侵略者企图通过张格尔，把中国的新疆变成他们的殖民地，因此，积极训练张格尔叛军，提供武器。另外，张格尔还和浩罕国的统治者进行勾结，答应事成之后，割让喀什噶尔，平分喀什噶尔等四城的人口和财产。
道光六年（1826年），张格尔叛军占领了天山南路的喀什噶尔、英吉沙尔、叶尔羌、和阗等城。英国侵略者也随之而入，并对张格尔进行着严密的监视和控制。
张格尔自称赛亦德·张格尔苏丹，宣布为南疆统治者。英吉沙尔（今英吉沙）、叶尔羌（今莎车）、和阗（今和田）三城，相继为叛军攻占。张格尔控制南疆后，“残害生灵，淫虐妇女，搜索财物，其暴虐甚于前和卓千倍万倍”，与其入疆之宣传完全相反。广大维吾尔族人民强烈反对，转而支持清军。占领叶尔羌之叛军五六千人，进攻阿克苏（今属新疆）。阿克苏办事大臣长清，派参将王鸿仪率兵600人阻击，在都尔特（今阿瓦提北）被叛军所歼，王鸿仪战死。当叛军进至距阿克苏仅八十里处，企图强渡浑巴什河时，由库车及喀喇沙尔（今焉耆）来援之达凌河、巴哈布两部清军到达。在当地维吾尔族人民自发组织的数百抗叛部队协助下，击退渡河叛军，并进至南岸立营。叛军多次进攻，均被击退，被俘斩千余人。叛军不敢东进，东部局势趋于稳定。道光帝命伊犁将军长龄为扬威将军，署陕甘总督杨遇春、山东巡抚武隆阿为参赞大臣，调集吉林、黑龙江、陕西、甘肃、四川五省兵三万会攻叛军。十月间，陕西等地清军万余到达阿克苏，开始转为攻势作战。时叛军三千人据守阿克苏西南约二百五十里之柯尔坪（今柯坪），该地西南通巴尔楚克（今巴楚）、喀什噶尔，是清军进军必经之路。长龄派陕西提督杨芳，以突袭攻占该地，打开了西进的通道。返时，和阗伯克伊敏亦率当地群众二千余人击败叛军，收复和阗。只因大雪封路，清军不能驰援，又为叛军夺占。
七年二月六日，清军主力开始西进。二十二日，在大河拐击败三千人后，次日又击败叛军二万于浑阿巴特（今伽师东），二十五日再歼叛军万人于沙布都尔，二十八日进至浑河（又称洋达玛河，今博罗和硕河）北岸，距喀什噶尔城仅十里。叛军十余万阻河列阵，亘二十里。清军用声东击西战术，先以一部骑兵在下游渡河，将敌军注意力引向下游，之后，以主力乘夜暗由上游急渡，突袭敌阵地，叛军溃逃。清军乘胜疾进，于三月初一日收复喀什噶尔城，初五日收复英吉沙尔，十六日收复叶尔羌，五月收复和阗，前后歼灭叛军近三万。但张格尔已先期由木吉（今布伦库勒西北）逃往达尔瓦斯山之藏堪，杨遇春、武凌阿衔，仍勒限擒获。十二月二十七日，张格尔率五百余人潜入阿尔瑚（今阿图什西北），当其退走时，在喀尔铁盖山（今喀拉铁克山）被清军全歼。张格尔逃布鲁特，被缚送清军。最终，张格尔叛乱平定。
这场战争历时十年，甚至在1847年鸦片战争时还有一场余乱，后被平定。清廷在武力平叛张格尔之后，迫令浩罕国放弃他们的特殊权益要求，禁止他们在新疆的一切贸易。并且，还没收了他们的茶叶和大黄药材。浩罕国原本想利用张格尔向新疆延伸势力，没想地盘没要着，生意也作不成了，哪里肯甘心。于是，在1830年再次入侵新疆。新疆大漠之地，不说派兵难，后勤补给也难。为了稳定边疆，清廷无奈之下只有和浩罕国谈判，达成协议，规定：
（1）浩罕在喀什派驻一个代表，另在其他五个城市里派有商务代理人；
（2）这些官员对于该地方的外国人（多半是浩罕来的）有领事、司法和警察权利；
（3）他们有权向这些外国人征收货物税。
此外，清政府还赔偿一切没收之物。
这与鸦片战争的结局极其的相似，堂堂天朝大国，竟与浩罕国作出如此协议，实在是令人扼腕唏嘘！