第三节 糖尿病肾病
一、概述
1.定义。糖尿病性肾脏病变包括肾小球硬化症、小动脉肾硬化、肾盂肾炎、肾****坏死等。狭义的糖尿病肾病（DN）仅指糖尿病性肾小球硬化症。
2.发病率。肾脏是糖尿病微血管病变损害的靶器官之一。据统计1型糖尿病中糖尿病肾病的发病率约为40%（起病前10年＜5%，20～25年约25%，＞40年者＜10%），而其余者几乎幸免。2型糖尿病中DN的发病率略低，各家报道相差很大（国外15%～60%，国内0.9%～36%），但随着病程延长，发病率不断增加（＜5年者7%～10%，20～25年者20%～35%）。在2型糖尿病患者中，糖尿病肾病经常在一个较短的已知糖尿病病程后，意外的发生。糖尿病肾病以男性多见，在不同种族的糖尿病中，糖尿病肾病患病率有较大的变异，2型糖尿病的白人患者不大可能发展为肾病，而非洲Caribbean人和亚洲人糖尿病肾病患病率较高。
3.预后。糖尿病肾病为糖尿病最严重的并发症之一，也是导致糖尿病死亡的常见原因。糖尿病肾病死于肾衰者为非糖尿病患者的17倍。糖尿病患者一旦肾脏受损，病变呈进行性发展，直至肾衰；1型糖尿病患者约有50%死于肾衰，为主要的死亡原因；2型糖尿病患者约5%～10%死于肾衰，仅次于心、脑血管死亡原因之后。目前，尚无任何有效措施可阻止糖尿病肾病的发生和进展，早期诊治是摆在我们面前的一个重要课题。
二、病因
1.危险因素。为何有些糖尿病患者发展成为肾病，而有些患者则不会出现肾病？糖尿病肾病的发生是复杂的、多因素的，目前尚不十分清楚，除高血压、较差的血糖控制外，也可能有遗传易感性的因素。糖尿病肾病发生的危险因素有：①较差的血糖控制；②糖尿病病程（青春期以后的年限）；③增高的尿白蛋白排泄率，白蛋白尿；④高血压及其家族史；⑤心血管疾病家族史。
2.发生机制。糖尿病肾病的发生机制可能涉及：高血糖、生化改变、遗传因素、摄入过量蛋白质、全身性高血压、脂代谢异常、血小板功能亢进、肾血流动力学异常（肾血流量增加、肾小球滤过压升高、肾小球囊内压升高）和肾结构异常（肾小球肥大、系膜动脉扩张、基底膜增厚）等。
三、糖尿病肾病的分期
（一）国际分期
糖尿病肾病是糖尿病较常见而严重的慢性并发症之一，按其病情发展可分为五期。
Ⅰ期：肾脏肥大及功能亢进期，又称高过滤期，在糖尿病发病初期可能已存在。其特点是肾脏体积增大、肾血流量和肾小球滤过滤增加，随着高血糖及其他有关代谢异常得到纠正，上述改变可恢复至正常。但如糖尿病控制欠佳，这些改变可持续数年。
Ⅱ期：肾小球损害期。糖尿病病人在发病后两年左右隐匿进人肾小球损害期。此期病人无临床症状，尿白蛋白正常，仅活动后可增加。但肾活检显示已有肾小球结构异常，如基底膜增厚、系膜区扩大等。不少病人在其糖尿病病程中长期停留在此期，不再发展。
Ⅲ期：糖尿病肾病早期又称隐匿性糖尿病肾病期，此期的特点是持续性微量白蛋白尿，尿白蛋白排出量大于30mg/24h，但小于300mg/24h，常规方法检査尿蛋白阴性，肾小球滤过率正常。部分病人特别是尿白蛋白量＞100mg/24h者可能在10年内逐渐发展至临床糖尿病肾病。
Ⅳ期：糖尿病肾病临床期。此期用常规方法即可检出蛋白尿，24h尿蛋白大于0.5g，尿蛋白定性阳性。病人可出现浮肿，血压轻至中度升高。肾小球滤过率每月约下降1%，约6～7年后可进人肾功衰竭期。
Ⅴ期：肾功能衰竭期。即糖尿病肾病终末期，当肾小球滤过率下降至正常的70%时，血尿素氮、肌酐开始升高，即标志着此期的开始，病人的蛋白尿以及水肿、高血压等症状逐渐加重，最后进人尿毒症期。
（二）临床分期
为了便于临床识别，主要根据微量白蛋白尿、蛋白尿的变化将糖尿病肾病分为三期。
1.早期肾病。标志为微量白蛋白尿。
2.临床期肾病。标志为持续蛋白尿。
3.晚期肾病。标志为氮质血症或尿毒症。
四、早期糖尿病肾病的诊断指标
早期糖尿病肾病（第Ⅲ期以前），是糖尿病肾病治疗的关键时期，如在此期积极治疗，可使病情逆转、尿白蛋白减少或发展缓慢，因此，发现早期糖尿病肾病尤为重要。以下检查可以诊断早期糖尿病肾病。
1.微量白蛋白尿（UAlb）。作为糖尿病肾脏受累的一个早期指标，也是临床最实用、最可靠的标志。文献资料UAlb为30mg/24h～300mg/24h，白蛋白排泄率（UAER）在20μg/min～200μg/min或尿白蛋白/肌酐为30mg/g～300mg/g。微量白蛋白尿的发生与下列因素有关：①高血压；②视网膜病变，糖尿病肾病时几乎所有患者均有糖尿病视网膜病变；③进行性神经病变；④代谢紊乱综合征及组织供氧能力的下降。
2.运动激发试验。运动负荷后尿蛋白可阳性，有利于早期诊断糖尿病肾病。
3.微球蛋白（MG）。当GFR＜80mI/min时，血β2-微球蛋白（β2-MG）开始升高，此指标较敏感，有利于早期诊断糖尿病肾病。反应肾小球功能，尿β2-MG反映肾小管功能。有人认为，α-微球蛋白（αl-MG）与β2-MC一样，也可用于早期诊断糖尿病肾病。
4.肾组织活检。是诊断糖尿病肾病最可靠的方法，也是早期诊断糖尿病肾病的手段。糖尿病肾病的病理改变是肾小球硬化，病理类型包括结节样、弥漫性、渗出性病变三种。
5.肾小球滤过率（GFR）。可反映肾病最早期时的肾小球高滤过状态。肾脏功能亢进期升高最为显著，常＞150ml/min，肾小球损伤期逐渐下降，直至临床肾病期低于正常人。但测定繁琐，临床难以广泛开展。
五、临床期肾病的临床表现
临床期糖尿病肾病通常发生在糖尿病病程15～25年后。尿蛋白阳性，甚至出现大量蛋白尿及肾病综合征。临床特点是：持续的蛋白尿、肾功能的下降和血压的升高等。
1.蛋白尿。本期的标志是出现持续性临床蛋白尿（＞0.5g/24h），尿常规中蛋白定性+-4+不等。微量白蛋白尿，UAlb＞300mg，UAER＞200ug/min。
2.其他并发症。本期往往还有高血压、视网膜病变、神经病变及肾衰表现，预示糖尿病肾病已达后期阶段，治疗不能逆转病情。
3.慢性肾功能不全。糖尿病肾病一旦进入临床期，肾功能迅速恶化。此期病人蛋白尿、高血压和水肿等症状逐渐加重，并可出现贫血、精神萎靡、疲乏、厌食、恶心、呕吐、皮肤瘙痒、代谢性酸中毒、高血钾等。也很容易发生感染，特别是泌尿道感染。由于肾小球率过滤很低，致降糖药物从肾脏清除减少，在体内蓄积而很易发生低血糖且不容易纠正，所以应注意避免使用长效降糖药物。另外，使用双胍类药物时可能诱发乳酸中毒，也应避免使用。此期患者如积极有效地治疗，控制高血糖、高血压和感染，改善心、脑、肾缺血和缺氧状态，虽然为时已晚，但也可延长患者寿命。
应当注意，必须除外其他肾脏疾病，必要时需做肾脏穿刺病理检查。糖尿病患者出现下列情况时，应警惕有无合并其他肾小球疾病：①1型糖尿病早期（＜6年）就已出现蛋白尿；②出现持续性蛋白尿，但无糖尿病视网膜病变；③肾功能急剧恶化者；④镜下血尿/伴红细胞管型，糖尿病患者出现镜下血尿，约70%者非系糖尿病肾病所致。
六、糖尿病肾病的治疗
糖尿病肾病发展隐匿，进展较缓慢，早期病人没有任何症状，而一旦出现蛋白尿、水肿等才就诊时，糖尿病肾病已进入到第Ⅳ期，此时无论采用何种措施均很难逆转病情的进展。国内外近年的研究发现，在糖尿病肾病第Ⅲ期，是糖尿病肾病的关键时期。此期病人虽无任何症状，但通过放射免疫分析法等敏感的检测手段，已能检出尿中的微量白蛋白。如在此期给予积极的干预治疗，可使病情逆转、尿白蛋白减少或发展缓慢，从而降低糖尿病患者肾功能衰竭及心脑血管疾病的发生率和病死率。
糖尿病肾病的治疗包括：改善血糖、改善血压、限制蛋白摄入、透析和肾脏移植等。肾功能衰竭发生之前，主要是针对微量白蛋白尿和临床蛋白尿的治疗和监测；肾功能衰竭发生之后，应该与肾内科和泌尿外科共同商定治疗管理措施。
（一）血糖控制
在肾病的早期和过渡期，通过饮食控制、体育锻炼、口服降糖药物和/或胰岛素的治疗，达到对血糖的良好控制。磺脲类和双胍类药物应禁用，因为二甲双胍和大部分磺脲类降糖药主要通过肾脏清除，对肾功能不全患者不能使用，易发生个体药物蓄积，磺脲类药物蓄积导致低血糖症，双胍类药物蓄积可致乳酸性酸中毒。例外的是格列喹酮（糖适平），它主要通过肝脏清除，但终末期肾功能衰竭病人需适当减量。格列奈类药物（如诺和龙）也不依赖肾脏清除，在轻-中度肾功能不全时仍可应用。α-糖苷酶抑制剂作用于胃肠道，很少吸收入血，对肾脏无不良作用，肾功能不全病人可服用。应尽早的使用胰岛素控制血糖，终末期肾功能衰竭时，所有患者均应转为胰岛素治疗，一般使用短效胰岛素。肾功能衰竭恶化时，临床低血糖频繁发生，每日胰岛素剂量比肾衰前减少大约50%，这是由于肾脏对胰岛素的清除率降低所致，因此，血糖控制目标可以放宽一些，一般空腹不超过7.0mmol/L、餐后2小时不超过10.0mmol/L，并且需要经常性的自我血糖监测。
（二）限制蛋白摄入
在肾功能不全进展期，限制蛋白质摄入有利于延缓肾损害的进展，保护肾脏功能。可能由于限制蛋白的摄入量，减轻了肾小球高滤过，减少尿蛋白排泄，减缓肾小球滤过率（GFR）的下降，从而延缓肾功能进一步恶化。早期肾病者，蛋白质的摄入以0.8g/Kg/d～1.0g/Kg/d为宜；临床期肾病，以0.6g/Kg/d～0.8g/Kg/d为宜；终末期肾病以0.6g/Kg/d为宜。应尽量选择优质动物蛋白，占蛋白总摄入量的50%以上。同时，服用α-酮酸氨基酸制剂（开同，ketorteril）配合治疗。
（三）控制血压
1.高血压是糖尿病肾病进展的最危险因素。在1型糖尿病中，高血压典型的继发于肾脏病变，伴有微量白蛋白尿者的血压均明显高于无微量白蛋白尿者，且随着临床蛋白尿的增多而增高。没有肾病的长期幸存者，很少存在高血压。糖尿病病程在30年后，约有50%的患者伴有高血压，而且大部分患者将会伴随糖尿病肾病。在2型糖尿病患者中，高血压较为常见，但是，不总是继发于肾脏疾病，约有40%的患者在诊断糖尿病时就已经存在高血压了，作为独立的病因，大约有67%的2型糖尿病患者，在发生糖尿病30年后将出现高血压。
2.糖尿病肾病高血压治疗首选血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）。这是因为，ACEI可使肾小球出球小动脉扩张，改善肾血流，使肾小球囊内压正常化，在糖尿病肾病早期，可减少蛋白尿，从而限制了肾脏损伤的进展，保护肾脏功能。在开始ACEI治疗之前以及治疗1～2周内，应监测血清肌酐、血钾，如果出现过度升高时，应终止ACEI的治疗；在糖尿病肾病中晚期，ACEI能减缓GFR的下降速度。目前，大多数学者主张，无论是否存在肾病，糖尿病患者服用ACEI制剂对肾脏都有益处，ACEI或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），从出现微量白蛋白尿起，无论有无高血压均应服用。ACEI制剂使用的原则；尽量选用长效、双通道排泄的制剂；从小剂量开始逐渐加量，服药时间要久；要密切观察ACEI的副作用；双侧肾动脉狭窄、妊娠及血清肌酐＞265μxmol/Lβmg/dl）患者，不宜使用此类药物。
3.其他降压药物。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、钙离子拮抗剂、α1-受体阻滞剂、β1-受体阻滞剂、利尿剂均可根据病情选用。一般不主张使用选择性差的β-受体阻滞剂，近年来研究表明，长效β-受体阻滞剂在降压、防止微血管并发症和心血管疾病上的作用与ACEI相同。利尿剂主张在伴有浮肿时小剂量、短疗程使用。α1-受体阻滞剂在晚期肾病时，对控制顽固性高血压是有效的。在晚期肾病时，控制血压的正常是一项艰巨的任务。
（四）透析治疗和肾移植
透析的基本原理是将来自血液中的废物通过半透明膜的方法转移到透析液中，包括血液透析和腹膜透析两种方法。对糖尿病肾病终末肾功能衰竭的病人，开始透析要早，多数学者主张，开始透析的指征为：血清肌酐＞530μmol/L（6mg/dl）；肌酐清除率＜15ml/min～20ml/min。有条件的患者可行肾移植或胰岛/肾脏联合移植。