1952年初，当“三反”斗争大张旗鼓深入展开的时候，各地揭露出的大量事实表明：党政军民机关内部贪污分子的严重违法活动，大多和社会上资产阶级中的不法分子有牵连，几乎所有重大贪污案件的共同特点，都是不法资本家和干部队伍中的蜕化分子相互勾结，合谋盗窃国家财产。为了牟取非法暴利，不法资本家总是采用打进来，拉出去的办法，千方百计腐蚀、拉拢、收买国家机关和经济部门的工作人员，为其进行各种违法活动大开方便之门。这些违法活动主要有：行贿、偷税漏税、盗窃国家资财、偷工减料，盗窃国家经济情报，简称“五毒”。在许多城市，不法资本家大肆施放“五毒”，已达到十分猖獗的地步。这不仅腐蚀和毒害了一批国家干部，成为引发和助长贪污、浪费、官僚主义现象的一个重要根源，而且严重地破坏了国家的经济建设，给国家财产和社会经济秩序造成极大的损失和危害。根据这种情况，毛泽东和中共中央果断决定，在进行“三反”斗争的同时，进行反对不法资本家“五毒”行为的“五反”斗争，坚决打退他们的猖狂进攻，以保卫国家的经济建设，有效地制止干部被腐蚀的危险。
毛泽东对“五反”斗争给予了高度的重视，他认为“五反”斗争不仅仅是在经济领域反击不法资本家对新生社会主义国家的猖獗进攻，而且也是一场关系国家命运和前途的政治斗争，于是，他决定以政治手段来巩固社会主义的经济秩序。
1952年1月5日，毛泽东看了北京市《关于三反运动开展情况和继续开展这一运动的意见的报告》后，批示道：“一定要使一切与公家发生关系而有贪污、行贿、偷税、盗窃等犯法行为的私人工商业者，坦白或检举其一切违法行为，特别注意在天津、青岛、上海、南京、广州、武汉、重庆、沈阳及各省省城，用大力发动这一斗争，借此给资产阶级三年以来在此问题上对于我党的猖狂进攻（这种进攻比战争还要危险和严重）以一个坚决的反攻，给以重大的打击，争取在两个月至三个月内基本上完成此项任务，请各级党委对此事进行严密的部署，将此项斗争当作一场大规模的阶级斗争看待。”
为此，1952年1月26日，毛泽东为中央起草了《关于在大中城市开展五反斗争的指示》，提出“在全国一切城市，首先在大城市和中等城市中，依靠工人阶级，团结守法的资产阶级及其他市民，向着违法的资产阶级开展一个大规模的坚决的彻底的反对行贿、反对偷税漏税、反对盗骗国家财产、反对偷工减料和反对盗窃经济情报的斗争，以配合党政军民内部的反对贪污、反对浪费、反对官僚主义的斗争，现在是极为必要和极为及时的”。毛泽东在指示中要求：各城市的党组织对于阶级和群众的力量必须作精密的部署，在斗争中迅速形成“五反”的统一战线，使那些罪大恶极的不法资本家陷于孤立，以便国家给他们以各种必要的惩处。在这里，毛泽东对于开展“五反”斗争的范围、方针、策略和任务，都作了明确的原则规定，实际上下达了严厉打击不法资本家“五毒”行为的第一道动员令。由此，“五反”斗争与“三反”斗争相互配合，首先在各大城市展开，随后扩展到各中小城市，很快在全国范围内形成了一个打退不法资产阶级分子猖狂进攻的斗争高潮。
“五反”运动开始后，有不少不法资本家负隅顽抗，拒不交代，并采取停工、停薪、歇业等办法威胁工人群众，破坏运动，这样许多私营企业停业、半停业，国营企业也受到冲击。同时，有的地方出现过“左”的倾向，如上海的一些基层单位，不管什么违法不违法一齐反，结果影响了经济发展和社会稳定。
毛泽东和中共中央及时注意到了这一问题，适时地调整“五反”部署，决定适当缩短持续的时间，全国最大的城市上海暂不发动“五反”，县以下的“五反”推迟到春耕以后，中等城市尚未开展运动的也要视情况进行安排。同时，毛泽东指出：“五反”斗争要做到群众拥护，市场繁荣，生产有望，税收增加。
上海是我国第一大城市，也是民族资本家最集中的地方。上海不法资本家的“五毒”行为也相当普遍，上海的“五反”运动关系到全国“五反”运动乃至全国经济发展。毛泽东十分重视上海“五反”运动。根据中央调整的部署和薄一波给中央的汇报，2月19日，毛泽东复电同意上海关于“五反”推迟到3月20日以后进行，指出：这样即有利于现在的“三反”，也有利于3月20日以后的“五反”，也有利于全国的经济形势。
在“五反”高潮中，出现了一些过“左”的倾向，发生了打击面过大和逼供等现象，带来了“后遗症”，对经济生活有一定影响。毛泽东察觉到这一错误倾向后，立即指示说：打击要适可而止，不能走得太远，走得太远，就要发生问题，我们已经对资产阶级打了一下，现在可以在新的基础上和他们讲团结了。
在毛泽东和中共中央的正确领导下，至1952年10月，“五反”运动取得了巨大胜利。它有利地打击了不法资本家严重的“五毒”行为，在工商业者中普遍进行了一次守法经营的教育，使其生产和经营活动愈来愈被纳入国家管理的轨道。同时，这一运动也极大的纯洁了党和国家的肌体，巩固了人民民主专政和社会主义国营经济的领导地位，为资本主义工商业的社会主义改造奠定了良好的基础。
经济与政治是密不可分的，经济上的混乱，必然导致政治上的动荡。毛泽东在“五反”运动中，将政治斗争与经济斗争紧密地结合在一起，极大地加强了打击不法资本家的力度，不到一年时间便打退了不法资本家的猖獗进攻，稳定了社会经济秩序。