遗传性球形细胞增多症主要表现为贫血、黄疸的多次发作，以及脾肿大。这些表现，于幼年即可出现，但有一些病例因贫血极轻微或当时未被察觉，直至中年因症状加重而被发现。
遗传性球形细胞增多症的临床表现有以下几点：
（1）贫血。在儿童期，贫血常因感染而诱发。在发作期间，由于骨髓代偿功能很旺盛，贫血可能很轻微甚至不存在，因而诊断时容易被忽视。
（2）黄疸。贫血发作时，黄疸也常出现，但轻重不一致。幼年时较轻微，青年期常较明显，间歇发作。
（3）脾肿大。几乎无一例外，大多为轻度至中度肿大。肝可有轻度肿大或不肿。
平时一般情况尚好，感染、劳累或情绪激动有时可引起突然大量溶血，表现为突然高热、恶心、呕吐、贫血加重，腹、背、四肢酸痛，肝脾疼痛等，临床上称为“溶血危象”。一种血清微小病毒样病毒感染可引起突然骨髓再生障碍，贫血突然加重，持续约6～12天（再生障碍危象）。