刘备首先派遣吴班、冯习率先头部队，在巫县（今四川巫山）击败吴军，占领了秭归。治中从事黄权劝说刘备应坐镇后方，刘备不听，以黄权为镇北将军，驻扎长江北岸，自己亲率大军继续向长江南岸进发。同时，刘备还派侍中马良到武陵，联络当地少数民族首领沙摩柯起兵协助作战。
吴军大都督陆逊虽然年轻，但沉着冷静，机智勇敢。他认真地分析了敌我双方的实力以及地形等情况，认为刘备率军东下，锐气正盛，求胜心切，而且居高守险，难以立即攻破，吴军应该避其锋芒，等待时机，后发制人。当时，吴军将领们都不理解陆逊的意图，认为陆逊年轻胆小，十分不满。在陆逊的耐心劝说下，终于说服了众将。陆逊命令吴军退出山地，将数百里的山地留给了蜀军，把军队后撤到猇亭（今湖北宜都北）一带，等待蜀军的到来。
章武二年（222）正月，吴班、陈式的水军已进入夷陵（今湖北宜昌）地区，在长江两岸驻扎。刘备没有料到陆逊会采取坚守不战的战略，不得已在巫峡、建平至夷陵一线数百里的土地上设立了数十座营寨，犯了兵家大忌。从正月到六月，双方相持不决。刘备为求速战，派人到阵前骂阵，陆逊毫不理睬。为了引诱吴军出战，刘备又派吴班率数千兵马在平地扎营，还在山谷中埋伏了8000人马。吴军将领纷纷要求出兵，陆逊识破了刘备的计策，稳住军心，仍然坚守不战。此时正值暑热季节，蜀军将士酷热难耐，加之兵力分散，运粮困难，军心开始涣散。刘备无奈，只得将水军转移陆上，在深山密林中扎营，等到秋后再发动进攻。
此时，陆逊认为反攻的时机到了。陆逊首先向蜀军进行了一次小规模的进攻，虽然没有取胜，陆逊却从中找到了击败蜀军的办法，这个办法就是火攻。
一天夜里，天气像往常一样，依然潮湿闷热。疲惫不堪的蜀军懒散地沉入梦乡。刘备在大营中烦躁不安，久久难以入睡。他不知道，灾难正在一步一步向自己逼近。陆逊命令士卒们每人各带茅草一把，乘着沉沉的夜色，做好放火焚烧蜀军营寨的一切准备。一声令下，所有到达蜀军营寨的吴兵一齐点火。刹那间，火借风势，蜀军营寨被熊熊烈火吞噬了。数百里的联营变成了一条火蛇，拼命地挣扎着。陆逊乘蜀军大乱之际发起了大规模进攻，朱然率军率先突破蜀军前锋，与韩当所部切断蜀军退路。潘璋率兵击败蜀军冯习率领的军队。诸葛瑾、骆统、周胤等配合陆逊的主力在猇亭向蜀军发起攻击。吴军连破蜀军营寨40余座，并用水军截断了蜀军长江两岸的联系。蜀将张南、冯习和少数民族部族首领沙摩柯等阵亡，杜路、刘宁等投降了吴军。
刘备仓皇逃遁到夷陵西北的马鞍山，部署军队，凭险自卫。陆逊集中兵力从四面围攻，蜀军再次被杀得大败，车船、器械及其他军用物资丧失殆尽，数万将士喋血沙场。刘备乘夜突围，逃到白帝城（今四川奉节东），暂避一时。镇北将军黄权在长江北岸防御魏军，刘备战败后，黄权的归路为吴军所截断，不得已率众降曹。
刘备逃到白帝城后，吴将潘璋、徐盛等人都主张乘胜追击，陆逊顾忌曹魏乘机偷袭后方，不宜深入蜀境，下令撤兵。
建兴元年（223），兵败白帝城的刘备由于在夷陵之战中遭到重创，一病不起。他自知不久于人世，便将诸葛亮等人请到白帝城托付后事。四月，刘备在白帝城永安宫病逝。
夷陵之战，以吴军取胜告终。由于刘备的固执，葬送了自己和数万将士的性命，葬送了来之不易的孙刘联盟，葬送了诸葛亮苦心经营的三国鼎立局面，也为偏安一隅的蜀汉政权敲响了丧钟。
鞠躬尽瘁，死而后已
夷陵之战，刘备败走白帝城，托孤于诸葛亮。刘备死后，建兴元年四月，后主刘禅即位。诸葛亮被封为武乡侯，领益州牧。正是从这时起，诸葛亮的政治才能才真正地发挥出来。诸葛亮牢记先帝的临终嘱托，忠心辅佐刘禅，治理蜀汉，鞠躬尽瘁，死而后已。他励精图治，赏罚严明，采取了一系列有利于蜀汉发展的政治、经济、文化措施，并积极改善与西南各少数民族的关系。他曾多次北伐中原，终因积劳成疾，病逝于五丈原。
刘备的兴兵伐吴，破坏了业已形成的孙刘联盟，对蜀汉的发展极为不利。刘禅即位后，蜀国国力薄弱，当务之急就是恢复并巩固孙刘联盟，以抵抗曹魏。诸葛亮派邓芝出使东吴，说服孙权断绝与曹魏的关系，重新建立了与蜀汉的盟友关系。
诸葛亮治蜀期间，采取了一系列政治、经济、文化措施。在政治方面，他强调依法治国，制定颁布了一系列法律法规，如《法检》、《科令》、《军令》、《蜀科》等就是诸葛亮同其他人共同制定的法律文本。诸葛亮赏罚分明，不徇私情，同时，还重视人才，任人唯贤。诸葛亮还对蜀汉的行政机构进行了改革整顿，精简了吏员，节省了国家开支。在农业方面，诸葛亮重视农业生产，要求各级官员不要耽误农时，妨碍农民作业，同时还要减轻赋税。他鼓励农民种植，还在汉中一带推广屯田，以解决北伐所需的军粮供应。在水利事业方面，派专人对蜀国规模最大的水利枢纽工程都江堰进行维护和管理，以保证农业灌溉的顺利进行。在诸葛亮手工业政策的引导下，蜀国的盐铁业和织锦业都非常发达。当时蜀国一些地方已经可以用火井煮盐，钢铁冶炼也非常先进。在织锦业中，锦江、锦里都因织锦而得名。诸葛亮鼓励桑蚕事业，蜀锦成为当时蜀国财政收入的重要来源。在诸葛亮的精心治理下，蜀国得以在相对稳定的环境下，与魏、吴对峙，继续延续了40年的时光。
诸葛亮在治蜀的同时，还南征北战，一方面平定南中，改善与当地少数民族的关系；另一方面，多次北伐中原，企图恢复汉室基业。
蜀汉南部的南中地区，分布着一些少数民族，这些少数民族乘刘备新亡，蜀汉政权不稳之时发动了叛乱。首先是益州地方豪帅雍闿的叛乱，他杀死了益州太守正昂，气焰嚣张。诸葛亮又任命张裔为益州太守，却被雍闿抓起来送往东吴，孙权任雍闿为永昌太守。随后，雍闿又与同郡人孟获等人煽动当地少数民族起兵叛乱，牂牁太守、越巂夷王等也纷纷起兵响应，严重威胁着新生的蜀汉政权。
诸葛亮首先试探性地采取和平解决的方式，给雍闿写信，劝他停止叛乱，但遭到了雍闿的拒绝。随后，诸葛亮决定通过武力平定叛乱。建兴三年（225）三月，诸葛亮亲率蜀军，兵分三路，开进南中。蜀军很快平定了越巂郡和牂牁郡，五月，蜀军渡过泸水，进入了益州郡。此时，雍闿被杀，孟获代替他继续领导叛军。诸葛亮命令军士对孟获只擒不杀，要让孟获心服口服。诸葛亮对孟获七擒七纵，终于收服了孟获。孟获率部来降，并答应南人永不反叛。七月，南中少数民族的叛乱彻底平息。
诸葛亮平定南中后，对当地采取了一系列安抚政策。如增加郡的数量，任用当地官吏管理当地事务，还让一些有威望的少数民族豪酋到蜀汉中央任职，对改善蜀汉与少数族的关系起到了重要的推动作用，促进了南中地区经济文化的发展。
在平定南中叛乱后，诸葛亮又开始了对曹魏的北伐战争。黄初七年（226），魏文帝曹丕死，其子曹叡即位。诸葛亮认为这是北伐的好机会，第二年春天，他亲率大军开始了第一次伐魏战争。着名的《出师表》就是诸葛亮在这次北伐前，向后主刘禅上的。诸葛亮首先在汉中驻扎，建兴六年（228），他决定出兵伐曹。很快，曹魏的天水、南安、安定等郡陆续降蜀，诸葛亮还在天水收降了姜维，使蜀军如虎添翼，整个战争形势对蜀军非常有利。但由于蜀将马谡轻敌自傲，致使重要军事据点街亭（今甘肃庄浪东南）失守，第一次北伐以失败告终。
诸葛亮挥泪斩马谡，并上书刘禅，自贬三级。这年冬天，诸葛亮乘魏吴交战之机，再次伐魏，包围陈仓。但由于蜀军粮草不足，诸葛亮下令撤军，返回了汉中。
建兴七年（229）春，诸葛亮发动了第三次北伐。由于连续阴雨，阻碍了蜀军的前进，使得蜀军被迫撤退。建兴九年（231）春，诸葛亮率军第四次北伐。在这次战争中，诸葛亮与魏将司马懿展开了针锋相对的比试。正在势均力敌之时，刘禅突然要求诸葛亮撤兵，诸葛亮急忙撤回汉中，却被告知并不是刘禅下令撤军，而是负责运粮的李严失职，假传圣旨。诸葛亮虽然上书刘禅将李严治罪，却丧失了战胜魏军的大好时机。
为了解决军粮辎重的运输问题，诸葛亮发明了“木牛”、“流马”，为战争提供了高效快捷的后援补给。经过了三年的修养生息，魏、蜀双方的实力都有所增长，建兴十二年（234），诸葛亮率十万大军第五次伐魏。此次北伐，蜀军兵出斜谷口，驻扎在五丈原（今陕西眉县西南）。诸葛亮与司马懿在渭水南岸继续对峙。但诸葛亮由于过度劳累，身体每况愈下，终于病倒在前线，逝于五丈原。诸葛亮死后，蜀汉政权开始走下坡路，最终被曹魏所灭。
刘禅为了纪念诸葛亮对蜀汉政权做出的丰功伟绩，将其葬于汉中的定军山（今陕西勉县东南），追谥为忠武侯，所以历史上称诸葛亮的祠庙为“武侯祠”。
曹丕代汉
赤壁之战后，曹操转而采取了稳定自己后方的战略，不敢再轻易南下。建安二十五年（220）正月，曹操病逝，曹丕即位为魏王。十月，曹丕逼汉献帝退位，代汉称帝，曹魏建立。
曹丕称帝后，继承了其父曹操的施政方针，采取了一系列有利于社会生产生活的措施。他下令减轻刑罚，为百姓提供更为宽松的生活环境。在大灾时节，他多次颁布诏书，开仓赈恤灾民。他非常重视人才，曾几次下诏地方推荐人才。他曾下诏禁止厚葬和淫祀，还在病重的时候，释放后宫的部分宫女回家。鉴于前朝的教训，他禁止妇人、宦官和外戚干政。曹丕对诸王限制得非常严，当时，诸侯国有名无实，与汉代的情形不可同日而语。
曹丕在位的六年期间，曹魏政权稳定，文治算是较为成功，而武功却远不及其父。曹丕曾经多次出兵伐吴，但都没有成功。他曾面对波涛汹涌的长江慨叹道：“我虽然拥有上万铁骑，却毫无用武之地，看起来我是没有办法战胜吴国了！”曹丕最终没有伐吴成功，只能带着遗憾去见他的父亲。
黄初七年（226），魏文帝曹丕病死，长子曹叡即位，是为魏明帝。曹叡在位的十几年中，曹魏并没有什么大的作为，但曹叡的奢侈腐化在当时却是出了名的。他即位不久，便大兴土木，在邺城为自己的母亲修建墓园，还在洛阳修建曹氏宗庙。他下令整修了许昌皇宫，兴建了景福殿、承光殿，并征调大量民夫，在洛阳兴建洛阳宫，修建起昭阳、太极殿，筑成高十余丈的总章观。还命令马钧监造崇华殿、青霄阁、凤凰楼、九龙池，极尽奢华之能事。在群臣的劝说下，曹叡才略有收敛。曹叡不仅奢华，而且淫逸。他的后宫宠幸着数千美女。他选出了六名有才的美女任女尚书，让她们帮助处理群臣的奏章。他经常乘坐着指南车在宫中随意游幸，见到中意的美女，就拉她上车共度良宵。曹叡毫无节制的纵欲，使得他年纪轻轻就骨瘦如柴，疾病缠身，终生也没有生一个儿子。
曹叡36岁便去世了。曹魏政权在曹丕、曹叡在位期间，虽然没有什么大的建树，但魏国还是度过了一段相对稳定的时期。曹叡死后，司马氏逐渐崛起，曹魏政权岌岌可危。
高平陵惊变
魏明帝景初三年（239）年初，曹叡病重，自知不久于人世，遂安排后事，令司马懿与大将军曹爽辅佐太子。曹叡死后葬于高平陵。
曹芳即位后，司马懿、曹爽作为辅政大臣，均加侍中、假节钺、都督中外诸军事、录尚书事，行政权、军事权集于一身。司马懿这边，有其子司马师、司马昭作为左膀右臂。曹爽这边，不仅有其弟曹羲、曹训、曹彦辅助，更有毕轨、邓飏、李胜、何晏、丁谧等人为心腹，从而形成了两大政治集团。为了分散司马懿的权力，曹爽接受丁谧建议，令皇帝下诏，将司马懿的官职改为太傅，名义上是提高地位，实则夺权。此后，曹爽专擅朝政，树立党羽，频繁改易制度。司马懿无法制止，便不动声色，假装称病，不参与朝政，暗地里却与司马师、司马昭筹划，伺机反扑。
在曹芳即位的第十个年头，机会来了。嘉平元年（249），又是一年的年初，又是一个寒冷的冬天，曹芳要去高平陵祭奠先帝，曹爽陪同前往。
就在此时，司马懿集团开始了行动。司马懿首先假传皇太后的命令，关闭了洛阳城的所有城门，派兵占领了武器库和重要军事据点，并命人控制了曹爽及其兄弟的军营。随即向皇帝参奏曹爽，历数其罪。曹爽得知事发后，更是惊慌失措，不知所为。司马懿进一步发难，派人假意劝说曹爽如果认罪，处罚仅是免官而已，曹爽等人信以为真。
此时，曹爽的同乡桓范冒死来见曹爽，建议曹爽兄弟挟天子至许昌，发四方兵马以自备。曹爽经过一夜的“深思熟虑”，将刀掷于地上说：“我虽然被免了官，怎么着也能做一个富翁吧。”桓范听罢，失望至极，哭着说：“像曹真这样的能人，怎么生出了像你们这样的兄弟啊，真是一群蠢猪！他怎么也不会想到今天会落到灭族的地步啊！”心灰意懒的桓范丢开曹爽兄弟，默默地离去了。
曹爽还指望司马懿仅仅会免了自己的官就罢手，乖乖地向曹芳奏明罢免己官，然后护送曹芳回转了洛阳。曹爽兄弟一到家，司马懿便立刻派人把曹爽家包围了起来。紧接着，司马懿便开始罗织罪名，旋以谋反的罪名把曹爽下狱，夷灭三族。
高平陵政变以曹爽集团覆灭，司马懿集团胜利告终。从此，曹魏大权落入司马氏之手，曹氏的命运也将走向终结。
魏末三少帝
在曹魏末年的短短二十余年中，连续出现了三位年轻的皇帝，他们是曹芳、曹髦和曹奂。
曹芳是魏明帝曹叡的养子，没有人知道他的来历。青龙三年（235）立为齐王。景初三年，明帝病危时立为太子，时年仅8岁。明帝死后，8岁的曹芳即位为帝，在位十五年被废，年仅23岁。
曹髦是魏文帝曹丕之孙。正始五年（244）封为高贵乡公。曹芳被废后，十四岁的曹髦即位为帝，在位六年被杀，年仅20岁。
曹奂是魏武帝曹操之孙。甘露三年（258）封为常道乡公。曹髦死后，十四岁的曹奂即位为帝，在位六年被废，年仅20岁。
这三位皇帝即位时还都是少年，曹芳甚至可以称为儿童，他们离开帝位时也就是二十几岁。正值青春年少的他们，本应该享受花季少年的幸福时光，却无可奈何地卷入了腥风血雨的政治斗争中。而就在他们三人的头上，始终笼罩着一道挥之不去的阴霾，那就是司马氏的控制。最终，这道阴霾将他们完全吞噬了。