崇祯十年，兵部尚书杨嗣昌坐镇襄阳，统率十万大军，气势汹汹。他采用“十面拉网”的战略，企图将农民军一网打尽。张献忠在河南南阳被左良玉击败，额头中箭负伤。这时，农民军作战进入低潮，好几支队伍向官军投降。为保存实力，张献忠也向明朝官吏熊文灿投降。张献忠知道熊文灿贪财，就派人给他送去两块一尺多长的碧玉和两颗硕大的珍珠，熊文灿果然十分高兴，立即向皇帝呈请招抚张献忠。经崇祯帝御批，张献忠驻军在今湖北谷城。但张献忠并不真听熊文灿的号令，不接受明军的改编，更不接受调其去镇压其他农民义军的命令。利用驻兵的机会，他一边潜心研读兵法，创造了团营方针，左右营战法；一边加紧练兵，扩充军队，在很短的时间里，就使部队人数从两万激增到十万。此外，他还打造武器，制造出三眼枪、狼牙棒、埋伏连弩等新兵器；调出部分军队进行屯田耕种；设立关卡，征收赋税，积极筹备粮饷，积蓄精力。
经过一年半的休整，张献忠的部队人强马壮，士气旺盛。在崇祯十二年（1639）五月，张献忠在谷城再举义旗，杀死谷城知县，烧毁县衙，推倒城墙。此后，又有几支被招抚的农民军也再次起义，掀起了明末又一次起义的高潮。七月，张献忠联合罗汝才部在房山县罗猴山设下埋伏，大败明军主力左良玉，左良玉被打得军符印信全丢，狼狈而逃，报了一箭之仇，明军被歼上万人。消息传到北京，崇祯帝大怒，熊文灿被处死，左良玉被革职。
崇祯十三年（1640），张献忠又率兵进入四川。杨嗣昌尾随而来，进驻重庆。他命令所有将领都入川追敌，一心要消灭张献忠，还张出榜文：“谁活捉张献忠，赏黄金一万两，封侯爵。”可是，第二天，就有人向他禀告辕门里有张献忠的标语，“有砍杨嗣昌头的，俺老张赏银三钱！”把杨嗣昌气得七窍冒烟。北起广元，南到泸州，西起成都，东到巫山、荆门，张献忠的军队在四川境内到处活动，攻县城，杀贪官。义军采取游击战略，忽东忽西，声东击西，将明军打得晕头转向，大批官军来了，他们就转移，几乎把跟在后面的官军拖垮。
崇祯十四年（1641）正月，张献忠在进军当阳的途中听说襄阳城守备单薄，于是定巧计奇袭襄阳。他亲自率领轻骑兵一天一夜纵马奔驰了三百里到达襄阳城下。先派部将李定国和二十名骑兵扮作官军，拿着缴获的调兵文书混入城内。半夜，埋伏在城内的义军突然到处放火，城内一片混乱。他们又乘机打开城门，大批农民军立即冲进城里，攻占了襄阳。襄王朱翊铭被活捉，五花大绑地跪在襄王府的大堂上。张献忠叫人放开他，又给他倒了一杯酒，说：“你最好喝完这杯酒，我要借你一颗人头，让杨嗣昌因为没有保护好藩王而送命。”襄王吓得连连求饶，说愿献出王府一切金银财宝。张献忠大笑说：“你的王府全都在我手里，还用得着你献！”于是，将襄王就地处决，又打开他的仓库，拿出五十万两银子分给穷苦百姓，其余都成了农民军的战利品。听到襄王被杀的消息，杨嗣昌就像五雷轰顶。因为，不到一个月前，李自成攻破洛阳，处死了福王朱常洵。两名亲王被杀，他感到自己也难逃一死，就在湖北沙市徐家花园自杀了。
五月，张献忠又攻下武昌，逮捕了楚王朱华奎，把他装进笼子里投入长江。张献忠就在武昌建立了大西政权，改武昌府为天授府。崇祯十七年（1644）春，李自成大军挺进北京，张献忠则挥师向西，再次攻入四川，并攻克重庆，俘虏了瑞王朱常浩、四川巡抚陈士奇等。张献忠召开了公开审判大会，将他们处决。在处死瑞王时，天空突降大雨，电闪雷鸣，有人说这是上天警示不能处死瑞王。张献忠发怒道：“老子要杀人，与老天有什么相干？”
八月，张献忠攻下成都，占领了整个四川。他在成都称帝，国号大西，建元大顺。他命令臣民一律称他为“老万岁”，而且不论贫富，每家都要在门前立上一块牌子，上面写上“西朝皇帝万岁”，还要在牌子周围供献鲜花。
大西政权建立后，隐伏在山野的明朝官员和地主纷纷组织武装，与大西政权对抗。为了镇压他们，张献忠将在四川能够抓到的明朝宗藩好几万人全都处斩。之后，又以举行“特科”为名，命令各府县将参加科考的生员全部送到成都，然后找了个借口，把这五千多人也都杀了。张献忠此举无疑太过分了，这样就将整个士人都推到了敌对方。
顺治二年（1645），清政府给张献忠下了一纸诏书，希望他归降，被张献忠断然拒绝。顺治三年（1646），清廷命肃亲王豪格为靖远大将军征讨张献忠。八月，张献忠放火焚毁成都，带大军转移。十一月，与清军在凤凰山下遭遇。张献忠在战斗中被箭射中左胸，当即身死，结束了他铁血疆场的一生。大西军余部后来南下与南明政权联合抗清，他的义子李定国继承遗愿，带领大西军誓死抗清，又血战了十六年，直至马革裹尸。
半壁江山
崇祯帝吊死煤山之后，退居到江淮以南的原明王朝的亲王和官员们重建政权，先后出现了福王弘光政权、唐王隆武政权、鲁王监国政权、绍武政权、桂王永历政权，统称为南明政权，或南明小朝廷。但他们偏安一隅，只图享乐，不思进取，甚至相互攻击，争权夺利，在清军强大的攻势下，最终都难逃败运，谁都没能承担起再兴大明的愿望。
崇祯十七年（1644），李自成的农民军攻占北京。在中原的潞王、周王、鲁王、福王、桂王等纷纷逃到南方。南京，作为明朝的陪都，此时成为了明朝残余势力的聚集中心。在这里，群臣决定拥立新君，重建统治南方的半壁江山。但立谁做皇帝以继承明朝皇室血统呢？大臣们分成了两派：一派以正直爱国的官员、南京兵部尚书史可法为代表，主张拥立相对贤明的潞王；另一派是以凤阳总督马士英为首的腐败官僚，他们力主拥立福王。福王朱由崧是明神宗的孙子，福王朱常洵的长子，从血缘关系上最有资格当选。但他贪婪荒淫，喜欢酗酒，昏庸无能。马士英正是看到福王的昏庸可以用来方便自己专权，因此力保福王，甚至调大军前来施加压力。最后，由于马士英有强大的军队做后盾，他的意见终于占了上风，福王朱由崧在南京即皇帝位，年号弘光。马士英则独揽大权，任兵部尚书、内阁大学士。而史可法被排挤出朝廷，前往扬州督师。
弘光朝廷自始至终是个腐败透顶的政权，它把明末政府的腐败丑恶一股脑儿地继承下来。弘光帝朱由崧整天沉湎于酒色之中，以演杂剧、饮烈酒、淫幼女为乐。他派人挨门挨户地搜罗美女招进宫中，弄得人人自危，社会骚乱。而他的人生信条就是及时行乐。崇祯十七年（1644）除夕，清军大兵压进，百官见朱由崧在大殿上愁眉不展，以为皇帝是在为兵事担心，谁知一问，原来他却是因为梨园中没有好的戏子而发愁。皇帝昏庸，大权则完全旁落在马士英的手中。马士英任人唯亲，把正直的官员逐渐都排挤出朝廷，还卖官鬻爵，对官阶公开标价，而向他行贿的数量多少不仅决定官阶的大小，还直接影响升迁的快慢。百姓们愤慨极了，街头巷尾流传着这样的歌：“都督满街走，职方贱如狗。相公（指马士英）只爱钱，皇帝但吃酒。”朝中权臣胡作非为，对战事毫无抵抗的决心，错误地制定了“联清灭顺”的方针，造成武将间纷争不断，军事上不堪一击。
弘光政权本拥有近百万的军队，但一开始就与农民军誓不两立，还一相情愿地派遣使臣与清军议和，幻想用割地赔款纳贡的方式联合清军进攻农民军，重建大明王朝。满洲贵族入主中原的野心由来已久，此时力量强大，根本不买南明政府的账，将明朝使臣软禁了起来。顺治二年（1645）三月，派清和硕豫亲王多铎率军南下。清军出虎牢关，直指徐州。徐州总兵李成栋归降，引导清军南下。在此紧急关头，镇守长江中下游的明军将领左良玉不满马士英的专横跋扈，发兵进攻南京。弘光帝急忙下诏给史可法，命他率军回撤，救援南京。在江北督师的史可法主张应着重对付清兵，但大权在握的马士英还以清除异己为重，将得力部队从江北撤回，调到西面前线对付左良玉，造成江北空虚，清军如入无人之境。史可法无奈也只好带兵回南京，刚过长江，得知左良玉已经病死，而清军已经逼近扬州，又急忙赶回江北。此时的扬州就是一座孤城，城内守备力量单薄，史可法只有一万多人却要抵挡清军十万大兵，形势万分险恶。他给远在南京的母亲和妻子写了遗书，决心与扬州城共存亡。
清军开始轮番攻城。扬州军民在史可法爱国精神的鼓舞下，誓死抵抗，打退了清军的一次又一次进攻。三天过去了，扬州城岿然不动。最后，多铎调来西洋大炮轰城，而且把炮口对准了史可法亲自防守的西门，一颗颗炮弹呼啸着落到西北角，终于将城墙炸开了一个大缺口，潮水般的清军冲进城来，史可法自刎未死，被清军俘获。多铎劝他投降，他说：“城存我存，城亡我亡；头可断，志不可屈！”从容就义。多铎因为攻城的清军伤亡严重，竟惨无人道地下令屠杀扬州百姓作为报复。大屠杀整整持续了十天，这就是历史上有名的大惨案——“扬州十日”。
扬州失守后不久，清军轻而易举地攻占了南京，弘光政权宣告灭亡。之后，又有两个小朝廷建立起来：一个是鲁王政权，明末着名的大学者黄宗羲在余姚起兵，杀掉了清浙江抚使，联合浙江总兵方国安等，推举鲁王朱以海继承王位。另外，礼部尚书黄道周等在福州拥立明太祖第九世孙唐王朱聿键即皇帝位。唐、鲁两个政权同时出现，却势同水火。唐王以叔辈自居，要求节制鲁王，鲁王拒不听从，双方互杀来使，同室操戈。而这两个政权同弘光政权一样，十分腐败，迅速灭亡了。后来，南明势力还曾建立永历政权和绍武政权。建立永历政权的是明神宗之孙、桂端王朱常瀛的第四个儿子朱由榔，在广西巡抚瞿式耜等人拥戴下在广东肇庆监国，后迁到广西梧州。建立了绍武政权，但仅一个多月就被清军李成栋在广州杀死，绍武政权灭亡。
由于有瞿式耜的坚守和英勇抵抗，永历政权得以在广西一隅稍得喘息，并得到大西军余部的支持。但永历政权内部统治者争权夺利，而且对农民军猜忌，甚至准备进攻农民军。不久，瞿式耜在桂林城被破后，为清军俘获，英勇就义。大西军领袖李定国也抵抗失利，后病逝。顺治十六年（1659）正月，清军攻下昆明，桂王逃亡缅甸。顺治十八年（1661），吴三桂率兵进入缅甸，将桂王俘获，第二年在昆明将桂王处死，南明的最后一个政权也灭亡了。
国破山河在
在南明政权与靖军的抗争中，有一支主力，他们一直坚持斗争，把明朝的旗号又保持了一段时间。其间，涌现出一位流芳百世的英雄人物——郑成功。
郑成功，原名森，字大木，是郑芝龙的长子。郑芝龙，福建南安人，原来是来往于福建沿海和南洋一带的大海盗。后来受明朝招安，任福建总兵。他拥立南明隆武帝，因手握兵权在小朝廷里举足轻重。郑成功的母亲是一位日本人，他出生在日本，崇祯三年（1630）七岁时回到祖国。此后，他一直接受中国传统的民族文化教育，不但聪明敏捷，而且有远大志向，喜欢读《孙子兵法》、《春秋左传》等书。后来考中秀才，二十一岁时进入南京国子监学习。
隆武帝准备北伐时，郑成功已是父亲军中的一名将领，才二十二岁。他深得隆武皇帝的赏识，被赐姓朱，改名为成功，并封他为御营中营都督，人称“国姓爷”。清兵攻入福建后，父亲郑芝龙要投降清军，以保住郑家的财产。郑成功找到父亲苦苦相劝，想用民族大义打动父亲，放弃降清的念头。但郑芝龙执迷不悟，亲自到清营投降，反而被清军挟持，带到北京软禁起来。后来清兵杀来，隆武帝出逃，郑成功的母亲受辱自杀。他悲愤地跑到金门，顺治四年（1647），率领九十余人在海上起义，在广州南澳招兵买马，组织军队。顺治四年到六年，他从南澳出发，攻占闽南沿海，顺治七年（1650）夺取厦门。厦门当时叫中左所，郑成功将它改名为思明州，并遥奉在广西的南明桂王为尊，以示自己反清复明的决心。郑成功在厦门设立了六官分理政事，扩大武装，制造战舰，操练兵马。郑成功军纪严明，在一次战斗中，他堂叔郑芝鹏临阵逃跑，郑成功按照军法，将他斩首。从此，没有人敢再违犯他的军令。为了解决部队给养，他还利用漳州、泉州等地的有利条件，积极发展海上贸易，筹措资金，准备与清军战斗。
清军派他弟弟带着郑芝龙的亲笔信，来劝郑成功投降，说：“你不投降，父亲的性命难保。”郑成功回信，宣布尽忠不能尽孝，坚持抗清立场。顺治十一年（1654），支持永历政权的大西军李定国进攻广东，约郑成功会师，郑成功亲自率领水师进攻揭阳（今广东汕头一带），永历皇帝封他为延平郡王。但因清军的进攻，李定国转而向西，会师作战的计划没能成功。
顺治十六年（1659），为了牵制清军对桂王的进攻，郑成功又自任招讨大元帅，联合抗清将领张煌言的部队，率领八十三营水陆十七万大军，几千艘战船，开始北伐。不出半个月一连攻下四府三州二十二个县，江南许多州县，纷纷起义，响应郑成功，清廷大受震动。但接连的胜利使郑成功有所骄傲，就在南京指日可下的时候，竟中了清军的缓兵计。清军南京守将郎廷佐派人哀求郑成功，说：“按照本朝的法令，如果守城超过三十天再败，守将的妻儿就不会一同受罪责了。请宽限三十天，就开城投降。”郑成功以为对方真心投降，便下令大军只困守城池，但不进攻。部下劝他应一鼓作气打下南京，郑成功不听，竟一拖就是两个月，在南京城外设酒摆宴，以捕鱼为乐。清军准备充分后，趁郑军懈怠之机，从城内挖地穴出城，突然发动袭击，郑军则仓促应战，全线溃败，损失惨重。郑成功被迫退回厦门。
北伐失败后，清军乘势向福建扫荡。郑成功在金门、厦门一带与清军苦战。但这一带地方狭小，军饷不足。清廷又下了“迂海令”，命沿海的居民内迁三十里，渔船、商船都不许出海，这就切断了郑成功与沿海人民的联系，使郑军在大陆更难以立足。郑成功急需一个更为稳固，清兵不易进攻的根据地。台湾地处福建对岸，隔着台湾海峡，善于陆战的清军却不善舟楫，因此，台湾成为郑成功理想的选择。
当时，台湾正处在荷兰人的控制之下。台湾自古就是中国的领土，天启二年（1622），当时的海上强国荷兰，为扩展其殖民势力强占我国台湾西南的澎湖列岛，虽曾几次被赶出，但后来不甘失败的侵略者还是在崇祯十五年（1642）打败西班牙，独占了台湾。荷兰殖民者为了巩固对台湾的统治，在岛上的险要地方建筑起城堡和兵站，驻军守备，对台湾人民则强加苛捐杂税、贩卖鸦片、抢掠奴隶、镇压居民的反抗，实行血腥统治。